通过选择性诱导晶状体上皮细胞分离和／或死亡来预防后囊浑浊化的治疗溶液及其应用制造技术

在白内障手术前、期间或之后在晶状体囊袋中应用或导入用于预防后囊浑浊化的治疗溶液。治疗溶液包含离子转运机制干扰剂，其单独或与其它治疗剂例如渗透压剂和试剂一起使用以建立适宜的ｐＨ，其选择性地诱导了晶状体上皮细胞分离和／或死亡，这样就预防了后囊浑浊化。虽然离子转运机制干扰剂能干扰多种细胞的细胞机制和细胞离子浓度，但要对干扰剂浓度进行选择，这样治疗溶液就能选择性地干扰晶状体上皮细胞的细胞机制，而剩下的其它眼部细胞基本上没有受到损伤。治疗溶液选择性地诱导了晶状体上皮细胞死亡和／或分离，而其它眼部细胞和组织则基本上没有损伤，也没有冗长的术前预治疗。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的治疗溶液和方法，其包括单独或结合有其它试剂的离子转运机制干扰剂，其通过选择性诱导晶状体上皮细胞分离和/或细胞死亡用于预防后囊浑浊化，而不会损伤其它眼部细胞和组织，也不会有冗长的术前治疗。
技术介绍
人眼晶状体的突出作用在于聚焦已经通过角膜和房水进入到视网膜的光线。晶状体的结构和代谢有助于持久保持其完整性和透明度。晶状体完全由不同成熟阶段的上皮细胞组成，由于在成熟过程中组织从未被淘汰因此这是相对罕见的。随着新晶状体细胞的形成，晶状体内部的老细胞便被取代。晶状体很快从直接的供血处分离，这取决于营养和消除通路的水状体和玻璃体液。晶状体的光学特征多数依赖于保持恒定的细胞体积和填塞纤维的密度以减少胞间隙体积的晶状体细胞。因此，保持其精密的结构就成为晶状体的主要特征。晶状体已经通过调节其离子、糖、氨基酸和水的平衡而发展了其唯一的性能去保持恒定的细胞体积。人眼白内障是由于晶状体透明度丧失而产生的光传播阻断。引起视觉模糊和浑浊的白内障目前是视力低下的最常见原因。浑浊的晶状体能通过手术过程除去，例如关节囊外白内障摘除术(ECCE)。ECCE包括用人工或自动化真空技术除去清除了内皮的临床神经核。后囊和赤道囊作为包膜或袋被完整地保留了下来，在其中嵌入了后房型人工晶状体。如果后囊和小带是完好无损的，那么该晶状体就将在病人的一生中被正常地保留而没有任何并发症。在手术期间，小心地打开晶状体囊的前部，并除去白内障。人工晶状体被嵌入到囊的残存(后)部分。这导致天然晶状体的调节作用丧失。标准的白内障手术使用了已知的晶状体乳化法。该方法搅动了晶状体的内容物引起晶状体物质破裂，然后通过晶状体乳化探针被将其冲出晶状体囊，同时注入并取出洗涤液。被处理分离的死亡和存活晶状体上皮细胞都将被该冲洗作用洗掉。一直在进行新治疗方法的开发，其包括前晶状体囊的固位和用可注射的物质取代晶状体内容物。进行该手术后，视觉得到了恢复，但普遍白内障手术的一个最常见并发症是白内障术后晶状体上皮细胞(LECs)增生。后囊浑浊化(PCO)，也就是已知的继发性白内障，是外囊术后最常见的并发症，有约百分之二十到四十的患者会出现此并发症。在过去的十年中，一些实验性和临床研究结果已经对PCO发病机理给出了更好的理解。PCO的主要原因是残留LECs向晶状体后囊增生和迁移。尽管外科医生已经小心地摘除了大部分残留晶状体上皮细胞，但是它们很难被除去。因此在手术结束时有许多LECs遗留在晶状体囊袋内。LECs增生使得隔膜或包膜进入放置人工晶状体的部位，并随时间的推移变得混浊。LECs增生在新白内障治疗例如利用可注射的晶状体中也是个主要问题。混浊膜被称为是“后白内障”或PCO。PCO的症状对那些白内障来说是完全相同的，其引起视力逐渐衰退如果不进行治疗最终将导致失明。已经进行了很多努力去预防PCO或将其减到最低限度。这些努力能广义地分为三个领域手术改进、晶状体设计改进和化学预防。已经开发了一些手术方案来试图预防PCO。这些包括使用各种手术器械以及应用激光、超声和冷冻技术。一旦出现PCO，那么YAG激光晶状体囊切开术便是一种简单、快速的方法，其中使用激光束在混浊囊中部形成开口。然而，YAG激光晶状体囊切开术极其危险。这主要包括视网膜脱落、青光眼、囊样粒状水肿的发展。已经有许多努力集中在制造人工晶状体的材料类型上以及人工晶状体边缘的特性。据报导双凸型和平凸型聚甲基丙烯酸酯以及硅酮板肝人工晶状体和带有尖锐光学边缘的晶状体对PCO有有益效果。Alcon’s Acrys晶状体已经在这个领域中取得了显著性进步。然而这些晶状体相对昂贵并且会引起并发症或受其自身的约束。已有其它的尝试用化学试剂去摧毁或预防LECs增生。在2001年9月21日申请的英国专利申请0122807.1中，假设通过糖醛还原酶抑制剂调节山梨糖醇通路来降低细胞内山梨糖醇的浓度，就能通过渗透性休克诱导LECs死亡而预防PCO。然而，为了调节山梨糖醇通路，计划的治疗包括手术前预处理晶状体囊袋直至48小时，因此这就不容易并入到当前的白内障手术中。其它的化学治疗也已经尝试过了。例如，使用LECs特异性免疫毒素结合抗体能降低但不能完全防止PCO发生。参见Clark等人，J.Cataract Refract.Surg.1998年12月；24(12)1614-20和Meacock等人，J.Cataract Refract.Surg.2000年5月；26(5)716-21。使用依地酸、胰蛋白酶和DISPASE(天然蛋白酶)也能用来分离LECs但却会损伤小带和周围组织。参见Nishi，J.Cataract Refract.Surg.1999年1月；25(1)106-17和Nishi等人，Ophthalmic Surg.1991年8月；22(8)444-50。已经用于检测预防PCO的其它试剂包括抑制晶状体上皮细胞迁移和增生的RGD肽；抗有丝分裂药，例如丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶。参见Chung HS，Lim SJ，Kim HB.J Cataract RefractSurg.2000年10月；26(10)1537-42；Shin DH，Kim Y.Y.，Ren J.等人，Ophthalmology，1998；1051222-1226。不幸的是，当使用有效剂量的上述化学试剂时，大部分试剂对包括眼部细胞例如角膜内皮细胞(CEDCs)和视网膜色素上皮细胞(RPECs)在内的周围眼部组织都显示出不能接受的毒性水平。专利技术简述根据本专利技术，上述预防PCO的现有方法的不利之处已经被克服了。本专利技术通过迅速并选择性地诱导晶状体上皮细胞(LECs)分离和/或细胞死亡来预防PCO，而不会显著损伤其它眼部细胞和组织，其能毫不费力地并入到现存的标准白内障手术和未来有潜力的新型治疗中，并在白内障手术期间或之后很容易地除去残留晶状体上皮细胞。PCO的预防是通过应用治疗溶液或溶液得以实现。治疗溶液在白内障手术之前、期间或之后被应用或导入到晶状体囊袋中。治疗溶液包含离子转运机制干扰剂，其单独或与其它治疗剂例如渗透压剂(osmoticstress agent)和试剂一起建立适宜的pH，选择性地诱导晶状体上皮细胞分离和/或死亡，这样就预防了后囊混浊化。虽然离子转运机制干扰剂能干扰多种细胞的细胞机制和细胞离子分布，但选择干扰剂的浓度以使治疗溶液能选择性地干扰晶状体上皮细胞的细胞机制，而基本上不损伤其它眼部细胞。治疗溶液选择性地诱导了晶状体上皮细胞的细胞死亡和/或分离，而其它眼部细胞则基本上保持未损伤状态，并且没有冗长的术前预治疗。可以在白内障手术前、期间或之后应用或导入的治疗溶液或溶液可以通过以下方式选择性地并快速地除去LECs(i)通过干扰正常细胞的功能诱导LECs从其基底或膜选择性的分离，引起最终的细胞死亡或至少能容易地除去LECs；(ii)通过干扰正常细胞的功能诱导LECs的选择性死亡；和/或(iii)通过干扰细胞功能诱导LECs对渗透压的敏感性，最终导致细胞分离和/或死亡。本专利技术容许使用能干扰多种细胞的离子转运机制来特异并唯一地靶向于LECs的化学治疗剂。眼部治疗溶液和方法通过使用离子转运机制干扰剂来诱导比在其它眼部细胞发生率显著更高的LECs分离和/或死亡，来本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含离子转运机制干扰剂的眼部治疗溶液，其中所述溶液诱导了与角膜内皮细胞和视网膜色素上皮细胞相比发生率显著更高的晶状体上皮细胞分离，以预防后囊浑浊化。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张进军，
申请(专利权)人：张进军，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]