一种含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物及其制备方法和应用。具体涉及一种通式I所示的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物，其中R为含有末端炔基的取代基。该类化合物可与含有叠氮基团的染料、细胞毒化合物或放射性核素进行点击化学反应，形成对肿瘤细胞选择性粘附及内化的肿瘤靶向化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含炔基的糖类化合物及其制备方法和应用
，更具体地是指一种含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
博来霉素是由轮枝链霉菌产生的一类结构相近的糖肽类抗生素，可以通过介导肿瘤细胞DNA和RNA的氧化裂解而被用于抗肿瘤，临床上常用于霍奇金氏淋巴瘤、鳞状细胞瘤等。此外，由于博来霉素能特异性的靶向人和动物的肿瘤细胞而在临床上被用作肿瘤诊断药。从结构上看，博来霉素分子由六肽以及二糖部分组成，其中二糖部分(图1)被认为不仅可以形成分子空腔辅助氧化裂解的过程，而且在细胞表面识别发挥重要作用。ZhiqiangYu等人则用实验证明了博来霉素的二糖部分是博来霉素能选择性靶向肿瘤细胞的原因。ChandrabaliBhattacharya等人的进一步研究发现博来霉素的二糖部分中，3-氨甲酰基甘露糖片段在化合物对肿瘤细胞的粘附和内化中起着重要作用。这使得将3-氨甲酰基甘露糖运用于靶向抗肿瘤药的设计成为可能。点击化学(Clickchemistry)是由Sharpless小组提出的，旨在通过小单元的拼接，来快速可靠地完成的化学合成。点击化学的代表反应为铜催化的有机叠氮和炔基化合物的环加成反应。点击化学已被广泛地应用于生物医药领域，例如VirgilPercec等人通过点击化学反应，将含有炔基的甘露糖、半乳糖和乳糖与亲脂性分子相连，构造出数十个聚合物，提供了一种新的模拟细胞膜。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物，该类化合物可与含有叠氮基团的染料、细胞毒化合物或放射性核素进行点击化学反应，形成对肿瘤细胞选择性粘附及内化的肿瘤靶向化合物，应用于抗肿瘤领域。本专利技术的另一目的是提供一种制备含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物的方法。本专利技术所述的含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物的具体结构如通式I所示：其中：X为(CH2CH2O)0～8；R为(CH2)1～8CCH。本专利技术提供了一种所述的含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物的制备方法，该方法包括如下步骤：其中：X为(CH2CH2O)0～8；R为(CH2)1～8CCH；ⅰ)化合物Ⅱ在三氟化硼乙醚的催化下与通式为R-X-OH的化合物反应生成化合物III；其中使用的溶剂为二氯甲烷，所用催化剂为三氟化硼乙醚，通式为R-X-OH的化合物与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1～8:1，三氟化硼乙醚与化合物Ⅱ的摩尔比为2:1～15:1，反应温度-10～40℃，反应时间为2～48h。ⅱ)碱性条件下，化合物III脱除三个乙酰基得到化合物Ⅰ；其中所用溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，所用碱为氨水、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，反应温度为-40～10℃，反应时间0.5～6h；反应结束后，向反应液中加入氢型阳离子交换树脂调pH至中性。本专利技术的化合物可与含有叠氮基团的染料、细胞毒化合物或放射性核素进行点击化学反应，形成对肿瘤细胞选择性粘附及内化的肿瘤靶向化合物，应用于肿瘤靶向给药领域。附图说明图1为
技术介绍
描述的博来霉素二糖部分为2-O-(3-胺甲酰基-α-D-甘露糖)-L-古罗糖的示意图；图2为本专利技术实施例2所得产物1H-NMR谱的截图。具体实施方式本专利技术的化合物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本专利技术的限制。化合物Ⅰ-1的合成步骤如下：实施例1化合物III-1的制备1.0g化合物Ⅱ溶于10ml二氯甲烷，加入0.76ml丙炔醇，冰水浴条件下，加入3.2ml三氟化硼乙醚，室温搅拌18h。二氯甲烷稀释后倒入大量冰水中，分液，饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水依次洗有机相，无水硫酸镁干燥。硅胶柱色谱得0.65g白色泡沫状固体即化合物III-1，收率65％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.31–5.22(m,2H),5.20(dd,J＝10.1,3.0Hz,1H),5.01(s,1H),4.92(s,2H),4.30–4.20(m,3H),4.13–4.04(m,1H),4.04–3.95(m,1H),2.46(s,1H),2.13(s,3H),2.07(s,3H),2.03(s,3H)。实施例2化合物Ⅰ-1的制备524mg化合物III-1溶于甲醇，冰水浴中，加入124mg碳酸钾固体，搅拌2h。加入氢型阳离子交换树脂中和反应液pH至中性，抽滤，滤液旋干。硅胶柱色谱得311mg白色泡沫状固体即化合物Ⅰ-1，收率88％。1HNMR(400MHz,D2O)δ5.09(s,1H),4.86(dd,J＝9.8,3.3Hz,1H),4.47–4.31(m,2H),4.21–4.07(m,1H),4.00–3.87(m,2H),3.87–3.74(m,2H),2.96(t,J＝2.0Hz,1H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I所示的含炔基的3‑O‑氨甲酰基甘露糖衍生物，其中：X为(CH2CH2O)0～8；R为(CH2)1～8CCH。

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物，
其中：
X为(CH2CH2O)0～8；
R为(CH2)1～8CCH。
2.一种权利要求1所示通式Ⅰ的制备方法，该方法包括如下步骤：
其中：
X为(CH2CH2O)0～8；
R为(CH2)1～8CCH；
ⅰ)化合物II在三氟化硼乙醚的催化下与通式为R-X-OH的化合物反应生成化合物Ⅲ；其
中，使用的溶剂为二氯甲烷，所用催化剂为三氟化硼乙醚，通式为R-X-OH的化合物与化合
物II的摩尔比为1:1～8:1，三氟化硼乙醚与化合物II的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕伟，车锐，祝奇文，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海;31