用于吸入的含有微粒化结晶活性组分的无菌含水悬浮液的制备制造技术

制备无菌制剂的方法，该制剂为含水悬浮液形式，通过吸入用于肺部给药，其中包含不溶于水的微粒化结晶活性组分，此方法包括下列步骤：　　　　ｉ）在适宜的反应器（Ａ）中制备溶于有机溶剂的活性组分溶液；　　　　ｉｉ）通过过滤对所述溶液灭菌；　　　　ｉｉｉ）同时，在涡轮乳化器（Ｂ）中制备含有适宜赋形剂的无菌水相；　　　　ｉｖ）在适宜反应器（Ｃ）中将无菌有机溶液ｉｉ）加入无菌水相ｉｉｉ），产生结晶形式的活性组分，从而形成无菌悬浮液。　　　　ｖ）除去所述有机溶剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于通过吸入传送基于微粒化结晶活性组分的无菌含水悬浮液的制备方法。
技术介绍
通过吸入传送药物的方法已经应用了多年，它是治疗限制呼吸流量疾病的主要方法，这些疾病诸如哮喘和支气管炎。吸入优于全身途径之处包括药物直接在作用位点释放，因此防止出现系统性副作用，而且可产生更快的临床反应和较高的治疗指数。这些优势还可用于药物经肺部应用而在非肺部疾病治疗中产生全身作用。通过吸入途径应用的药物通过粉末吸入器以粉末形式分配，对于氟化推进剂中的溶液或悬浮液则通过加压计量吸入器(MDI)给药，或者通过适宜的超声或压缩气雾化器施用水溶液或悬浮液。这些药物属于不同的治疗类别它们特别的代表是用于治疗呼吸系统疾病的药物，诸如抗生素类、皮质类固醇类、粘膜粘液溶解药(mucosecretolytics)、抗胆碱能类和β2-肾上腺素能受体兴奋剂。气溶胶主要用于炎性疾病的治疗；在此领域，皮质类固醇类占据一特别位置，诸如二丙酸氯地米松(BDP)、糠酸莫米松、氟尼缩松、布地奈德、环索奈德和丙酸氟替卡松。通常在水性赋形剂或推进剂中的悬浮液中以微粒形式应用这些药物。以气溶胶形式吸入此药物，即气体介质中固体颗粒分散体的形式。这种应用形式的效力依赖于足量颗粒沉积在作用位点。如果要达到呼吸树的末梢区域，诸如肺泡，就支气管肺制剂而言，那么其最重要的参数之一就是粒度，它必须小于或等于5-6微米。通过测量特征性的球-当量直径而对此大小进行定量，所述球一当量直径即所谓的空气动力学中位径(MAD)，它表示在气流的悬浮液中颗粒被运送的能力。被广泛应用的另一种参数是空气动力学质量中位径(MMAD)，它相当于50％颗粒重量的MAD。具有较大MAD的颗粒是无效的，因为它们沉积在口咽腔中，因此它们不能到达呼吸树的末端分支。它们还可产生局部副作用，或者可通过粘膜吸收，而产生系统性副作用。一般来说，由溶液通过简单的结晶不能获得用于吸入治疗的适宜大小的颗粒。为了获得高结晶度和足够的纯度，并且为了使溶剂残留量最小化，缓慢地结晶药学用途的产物；但是，在这些条件下产生不均匀大小的颗粒较常见，此大小超过上述大小的上限。另一方面，为了获得细小沉淀物，结晶过程必须快速，但在这种情况下，很难确定诸如溶剂、浓度、温度和时间等的相关参数，从而获得完全结晶产物和/或避免在结晶中包含杂质。因此，正常情况下要对设计用于吸入的产物进行微粉化处理。通常在流体能量碾磨机中进行这种处理，此碾磨机是由圆形或其它几何形状(例如扁平环形)的室构成，它具有一个侧向延伸，从此处将需微粉化的活性组分送入其中。在高压下通过此单元底部的喷口注射一种流体，诸如空气或氮气。将固体原料引入此流体流中，由于形成的高速紊流，而在颗粒之间以及颗粒与室壁之间产生摩擦和冲击，这样使粒度减小。在此仪器中加入离心分粒器(旋流分离器)，以便留住颗粒，直到它们达到所需的粒度。固体原料，尤其是类固醇类，通常在微粒化前它们含有高达150微米的颗粒。为了获得用于肺部给药适宜大小的颗粒(5-6微米)，必须根据活性组分的特性(原始大小和晶体硬度)控制所涉及的参数(流体压力、室温度、固体原料添加时间和微粒化时间)。一般情况下，粒度越大，晶体越硬，则颗粒停留在微粒化室中的时间越长，和/或需要所用流体的流速和压力越高。通常在10-12巴的压力下对诸如BDP的类固醇微粒化30分钟左右。但是，微粒化技术存在许多缺点，包括获得的具有所需粒度的颗粒百分率可能相当低。此方法的产率也可能相当低(其粘附在所用仪器的壁上可造成产物的大量损耗)。另一种不利之处是就溶剂化物而言，所用条件可引起溶剂的损耗，伴随晶体结构的改变和多形体的后续形成。微粒化产物另一种不利特性是，产生的颗粒表面常常主要是非晶形的，这样随着时间它们倾向于转变为更稳定的结晶状态。这种状态可与原始状态不同。条件越猛烈，微粒化时间越长，非晶形的程度越高。对于需要再悬浮于水中的活性组分来说，这种缺点特别重要。仅仅部分是非晶形的原料比晶体原料更易于吸收水分(Hancock et al.J.Pharm.Sci.1997，86，1-12)，而且这对于其化学稳定性对水分含量特别敏感的活性组分来说，具有不利影响。微粒化方法的另一个缺点是它们需要高能量，因此需要抑制和其它方法，以避免爆炸的危险。当配制为悬浮液时，可影响微粒化产物的另一个难题是，超时后粒度增大，这是小量溶解的溶质发生全部或部分再结晶的结果(Davis etal Int J Pharm 1，303-314，1978；Tiano et al Pharm Dev Tech 1，261-268，1996；Taylor et al Int J Pharm 153，93-104，1997)。这种增大可损害雾化的功效和治疗功效，这是因为如所述那样，MAD超过5-6μm的颗粒不能到达优选的作用位点。特别是对于某些类固醇来说，诸如BDP和氟尼缩松，已经观察到晶体生长的现象。当将这些活性组分配制在吸入器推进剂或水性赋形剂的悬浮液中时，这些晶体出现生长，导致大于原始粒度分布的颗粒形成。另一种重要的必要条件是无菌性，这是用于肺部传送的药用制剂必须符合的。在涉及药用产品的质量和安全性的各种文件中，这种必要条件越来越多地得到推荐，其中存在很多原因，包括肺脏是人体非常脆弱的器官，而且使用吸入药物的大量患者存在一般的健康问题。目前的趋势是生产不含防腐剂和抑菌剂的吸入制剂，因为文献中有报道称，常用于此目的的某些物质可引起变态反应或者可刺激呼吸道粘膜(Menendez R etal J Allergy Clin Immunol 84，272-274，1989；Afferty Pet al Thorax43，446-450，1988)。生产用于吸入的无菌药用制剂可使用各种方法。例如，通过干热或照射法可对活性组分进行预灭菌，然后按照WO99/25359和WO00/25746所述在无菌条件下制备此制剂，或者可预制备此制剂，并在高压灭菌器中处理而对其进行灭菌。但是，用于含水悬浮液的所有灭菌方法都存在缺点或局限性。例如，预灭菌方法需要后续阶段，即将由此获得的活性组分与该制剂的其它组分混合，以及在无菌条件下制备最终的制剂，直到将其置于最终的无菌容器中。标准高压灭菌处理不适于不耐热皮质类固醇(BDP)的含水悬浮液，因为它们可引起活性组分的化学降解。这些处理也可使悬浮液中活性组分的颗粒发生聚结，它们难以再分散，因此损害它们的治疗功效。最后，对于悬浮液来说，灭菌过滤是不适宜的，这是因为其所用过滤器的孔大小需要小于或约等于0.2微米，而不能与分散颗粒的大小一致。许多先前的出版物中明确提到了获得呈结晶形式的活性组分的方法，它可用于肺部给药，此方法是通过将适当反溶剂加入适宜溶剂的溶液中产生结晶而进行的。Glaxo申请的GB 2107715描述了BDP一水合物的制备，它用于干粉形式药用组合物的制备。此文描述到，将溶于可混合水的有机溶剂的BDP溶液缓慢地加入水中而进行结晶，由此可制备BDP一水合物，所述有机溶剂可为乙醇。结晶后，可通过例如常规的过滤和冲洗和干燥而分离此一水合物。然后通过常用技术，将二丙酸倍氯米松一水合物微粒化至所需大小范围，例如使用球磨或流能磨，或者使用超声方法。按重量，所得颗粒至少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡珀奇，F·皮维蒂，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：