活性物质的经味道掩蔽的晶体或颗粒的分散液、填充有所述分散液的可咀嚼的软胶囊及其制制造技术

本发明专利技术是关于活性物质的晶体或颗粒在一亲脂性媒剂中的分散液，所述晶体或颗粒为了味道掩蔽目的而涂覆有一涂层。本发明专利技术亦关于填充有所述分散液的单位剂型和较佳可咀嚼或快速溶解的软明胶胶囊以及其制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于一种提供一含有一液体填充剂的快速溶解的软胶囊的新剂型，该液体填充剂包含一味道不良的活性成份的经味道掩蔽的晶体或颗粒的分散液。详言之，该剂型为活性物质的晶体或颗粒在一亲脂性媒剂中的分散液。该等晶体或颗粒为了味道掩蔽的目的而经一涂料涂覆。本专利技术亦关于快速溶解于口中且含有该分散液的可咀嚼的软胶囊及一种制备该新颖剂型的方法。
技术介绍
经口投与的药物，且详言之具有不愉悦味道的药物，在一些类别的患者中，详言之在婴儿、儿童和具有吞咽困难的患者中是非常困难的。该等困难导致较差的治疗适应性。已研制各种剂型来克服经口调配物中的不良味道问题。被认为克服此问题的方法的实例包括涂覆活性物质的晶体或颗粒、如美国专利第5,019,563和5,024,997号中所述错合(内含物错合物)环糊精类型分子的活性物质、如美国专利第5,180,590和5,262,179中所述添加引起稍微局部泡腾的药剂、添加非常大量的调味剂和如美国专利第4,975,465号中所述维持某一pH值环境、如美国专利第5,466,865号中所述改质活性物质的晶体形式、如美国专利第4,831,058号中所述使用布洛芬和其铝盐的混合物和如美国专利第5,814,332和5,653,993号中所述封装该活性物质。更具体言之，对于意欲用于儿童的经口调配物而言，存在众多悬浮液剂型。此等需要研制特殊的经涂覆的颗粒，其用于味道掩蔽目的的涂层必须一方面在存储期间抵抗含水介质且另一方面可一吞咽即非常快速地崩解以获得活性物质在活体内的令人满意的生物可用性。适用涂料的研制是困难的，因为其要求使用大量昂贵的聚合物、涂布剂和主要依赖pH值的聚合物。因为涂料含量很高，所以药物含量受到限制，因为颗粒大小是一个因素，其必须解决以使口感可接受。此外，先前技术制剂具有稳定性问题，且在长时间存储后可发生味道掩蔽损耗。亦可利用快速溶解的锭剂。该等快速溶解的锭剂可通过一种如英国专利第1548022号所述要求冻干一水溶液的的方法来制造。该等锭剂的制造涉及细致制备味道掩蔽的涂层，该涂层必须抵抗剂型制造中所使用的含水介质且一吞咽即快速崩溃以使得该活性物质变得可利用。有人已提出需要或不需要咀嚼动作可在口中快速崩解的锭剂。例如参看国际申请案第WO 99/04763和WO 00/51568号。然而，该等固体锭剂的制造亦涉及为了味道掩蔽目的需仔细制备涂层。此处，该涂层必须抵抗咀嚼所施加的压力且一经吞咽即快速崩溃。在一些状况下，用于固体锭剂的此等涂层材料必须有弹性且较厚以经受得住一压制操作(形成该锭剂)且亦必须在吞咽之后快速溶解。此外，此等锭剂具有在口中留下面团般、颗粒状或所谓沙质感觉的倾向，其可令人不愉悦。这是因为经涂覆晶体和/或颗粒的粒径分布和缺乏一除唾液之外的液体媒剂所致。此外，在国际申请案第WO 88/02625、WO 93/11753、WO 94/14423和WO 02/17855号中已描述了含有具有不愉悦味道的活性物质的软胶囊，详言之布洛芬。在此等胶囊中，该活性物质置放于亲水性媒剂中的溶液中。当该活性物质已达成溶解后，我们预期活体内释放会加快。然而，此等胶囊是用来吞咽的且对于具有吞咽困难的人而言通常需要使用一杯水。此等剂型不可咀嚼，因为填充调配物中组合有可提供非常不愉悦味道且在一些状况下提供灼烧感的组份。诸如聚乙二醇和布洛芬等填充组份在口中会提供强烈的苦味和灼烧效果。真正需要用于经口投与的医药剂型，该等医药剂型易于所有类型的患者服用，其适用于具有不愉悦味道的活性物质。根据本专利技术的剂型不会在口中留下面粉般或颗粒状的感觉。本专利技术亦提供在整个存储期内稳定、允许在单一投与中服用大量活性物质且提供活性物质在活体内的令人满意的释放的剂型。
技术实现思路
本专利技术者已惊奇及意想不到地发现一经改良的经口剂型，其在一较佳实施例中包含一可咀嚼的软胶囊，该软胶囊在口中快速溶解、填充有由味道掩蔽的活性和亲脂性液体组成的分散液。在一替代性实施例中，本专利技术是关于活性物质的晶体或颗粒在一亲脂性媒剂中的分散液，该等晶体或颗粒为了味道掩蔽的目的而经一涂料涂覆。该分散液可填充于任何类型的容器中，例如，常规的软胶囊、可咀嚼的软明胶胶囊或快速溶解的软明胶胶囊、安瓿、药囊、粘性封装及其类似容器。根据本专利技术的另一实施例，该分散液可封装于包含一可咀嚼的外壳的快速分散的可咀嚼的软胶囊中。在本专利技术中，术语“用于味道掩蔽目的的涂层”意指当胶囊破裂时防止可由味蕾检测的一定量活性物质与口腔中的该等味蕾发生接触的任何涂层。在根据本专利技术的分散液中，经至少一种味道掩蔽药剂涂覆的颗粒或晶体在亲脂性媒剂中的悬浮液中。当施加较低应力到活性成份的经涂覆的颗粒时，本专利技术提供优于先前系统的优势。此外，该涂层不需要抵抗一含水填充剂，因为其不会悬浮于水基介质中。此外，在根据本专利技术的剂型中，该涂层不需要承受用于制备锭剂的压制操作。此外，亲脂性填充剂提供味道掩蔽活性物的“保护涂层(overcoating)”。因此，当在口中从胶囊(或设想的任何其它单位剂量)释放亲脂性填充剂时，亲脂性薄层围绕活性的经涂覆的颗粒且提供与味蕾的额外分离。味道感知主要与溶液中的药物物质的量或亲脂性媒剂中游离的药物物质的量相联系。本专利技术的一个益处在于使用亲水性和/或亲脂性涂层，其易于应用且在较常规所用低的涂料含量(意即，较低的涂料/活性物质重量比)下使用。此外，本专利技术尤其适用于高度水可溶的药物物质，其在最具亲脂性的媒剂中提供较低的溶解度。此等药物归因于其在唾液中快速溶解和到达味蕾的事实亦难以使用标准剂型来掩蔽味道。相反，此等药物在根据本专利技术的分散液中可无困难地使用且提供非常令人满意的结果。本专利技术的一个方面在于选择用于经涂覆的活性成份的分散液的亲脂性媒剂。选择该亲脂性媒剂以使活性物和/或味道掩蔽涂料的组份的至少一者具有一有限的溶解能力。应注意药物或活性物质的溶解的可接受程度是药物装载与活性物味道的函数。味道可通过确定液体媒剂中的药物的味道预期极限来量化。在具有非常不愉悦味道的活性物(例如如布洛芬)的状况下，选择该亲脂性媒剂以不使布洛芬和涂料组份增溶或使其增溶作用降至最低。另一方面，在具有较少不愉悦味道的活性物的状况下，该活性物和/或该涂料的某一程度的增溶作用是可接受的。换言之，亲脂性媒剂中的游离活性物质的浓度应最多为在水中检测出味道的活性物质浓度的约1.5倍，且较佳最多为约1.0倍且甚加最多为约0.5倍。举例而言，若在1.0mg/ml下于水中可检测出有关药物，则亲脂性媒剂中的游离活性物质的溶解度应不多于1.5mg/ml。根据本专利技术的分散液在存储期间非常稳定，意即，该分散液的器官感觉特性维持至少3个月、较佳至少1年且甚佳至少2年。具体实施例方式该亲脂性媒剂选自包含可消化油和矿物油和其混合物之群。在本专利技术中，“可消化油”意指在胰腺脂肪酶存在下于正常的生理条件下可在活体内经历脱酯作用的油。该等可消化油选自含有以下各物之群详言之植物油和动物油、脂肪酸的二、三或单甘油酯、脂肪油、中链(C8-C12)或长链(C14-C22)脂肪酸的全酯或部分酯(其中单元、二元或多元醇具有低分子量(具有高达6个碳原子))、和其混合物。可用作亲脂性媒剂的植物油的特定实例包括大豆、玉米、橄榄、棉籽、花生、向日葵、椰子、棕榈、油菜、葡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种活性物质的晶体或颗粒在一亲脂性媒剂中的分散液，所述晶体或颗粒为了味道掩蔽目的而经一涂覆有一涂层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安梅索尼耶，法布里斯罗斯，马里耶马德莱娜博恩，
申请(专利权)人：RP谢勒技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]