一类黄酮类化合物中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种如式Ｊ所示的黄酮类化合物中间体，及其制备方法：在非质子性溶剂和醇溶剂的混合溶剂中，在碱性试剂的作用下，将如式Ｋ所示的化合物经选择性脱羟基保护基反应，即可；其中，Ｒ１为－ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３或苯甲酰基；ｎ＝０～８；Ｂｚ为苯甲酰基。本发明专利技术还涉及如式Ｊ所示的黄酮类化合物中间体在制备如式Ａ所示的黄酮类化合物的方法中的应用。与现有的从植物中分离提取如式Ａ所示的黄酮化合物的方法相比，本发明专利技术如式Ｊ所示的黄酮类化合物中间体用于制备如式Ａ所示的黄酮类化合物的方法可实现大规模工业化生产，并且方法步骤简单、无特殊试剂和反应条件的苛刻要求，收率和纯度均较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类黄酮类化合物中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
常见的缺血性疾病包括冠心病、脑供血不足、脑梗塞等心、脑血管缺血性疾病，是 危害人类健康的主要疾病之一。缺血性脑血管疾病占所有脑血管疾病的50 70% ，具有高 发病率、高死亡率和高致残率的特点，近年来这类疾病发病率和死亡率一直高居首位，严重 危害人类的健康。 芹菜素7-0-13 -D-葡萄糖苷-4— -0- a _L_鼠李糖苷(式A)(英文名即igenin-7 _0_ P -D-glucopy屋osy1-4— _0_ a -L-rh靈opy屋osid)为黄酮类化合物，可从毛茛属植 物、如扬子毛莨(Ranunculus sieboldii)及石龙芮毛莨(R. sceleratus)中提取分离得到， 具有一定抗肿瘤、抗HBV和HSV-1的作用.(潘运雪，扬毛子莨中的化学成分研究，中国中药 杂志2001， 8 :546-548)。 OH O 式A 最近发现式A化合物具有良好的防治缺血性疾病作用，通过垂体后叶素引起大鼠 心肌缺血模型、异丙肾上腺素引起大鼠心肌缺血模型、豚鼠立体心脏模型研究其对于心肌 缺血影响，证明其可显著降低心率、心肌收縮力及心输出量。以光化学法致大鼠局部性脑缺 血模型对式A化合物进行活性测试，发现式A在2. 5mg 5mg/kg的浓度下对脑缺血疾病具 有非常显著的作用，效果好于阳性对照药物尼莫地平(.夏玉叶等，芹菜素7-0-!3-D-葡萄 糖-4' -0-a -L-鼠李糖苷的新应用，CN 101053570A)。 式A化合物在植物中含量低、分离提取困难且效率低，干重17kg的药材中仅能提 取得165mg式A化合物(Li H， Zhou C， et al. Evaluation of antiviral activity of compo皿dsisolated from Ranunculus sieboldii and Ranunculus sceleratus. Plant Med 2005,12:1128-1133)。但在实际的研究应用中，需大量纯度可靠的式A纯品，仅靠植 物分离提取式A化合物无法满足需求。 因此，亟需寻求简洁的制备式A化合物的新的合成方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的从植物中分离提取式A化合物操5OF^ O 式J其中，&为-C0(CH2)nCH3或苯甲酰基n = 0 8，较佳的n = 4 ;Bz为苯甲酰基。 本专利技术还涉及如式J所示的黄酮类化合物中间体的制备方法，其包括如下步骤 在非质子性溶剂和醇溶剂的混合溶剂中，在碱性试剂的作用下，将如式K所示的化合物经选择性脱羟基保护基反应，即可制得如式J所示的化合物。 式K 式 J 其中，&为-C0(CH2)nCH3或苯甲酰基n = 0 8，较佳的n = 4 ;Bz为苯甲酰基。 其中，所述的选择性脱羟基保护基的反应的各条件可选择有机合成领域该类反应 的常规条件，优选条件如下所述的碱性试剂较佳的为碳酸钾、碳酸钠和氢氧化钾中的一 种或多种，更佳的为碳酸钾。所述的碱性试剂的用量较佳的为式K所示的化合物摩尔量的 0. 2 1倍，更佳的为0. 5倍。所述的非质子性溶剂较佳的为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所 述的醇溶剂较佳的为甲醇和/或乙醇。所述的非质子性溶剂和醇溶剂的体积比较佳的为i : 2 2 : i，更佳的为i : i。所述的非质子性溶剂和醇溶剂的混合溶剂较佳的为体积 比为i : i的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂，或体积比为i : i的二氯甲烷和甲醇的混合溶 剂，或体积比为i : i的乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂，更佳的为体积比为i : i的二氯甲烷 和甲醇的混合溶剂。溶剂的用量可为反应物可溶解量的5 20倍，更佳的可为io倍。所述的选择性脱羟基保护基反应的温度较佳的为_10°C 3(TC，更佳的为0°C 20°C。所述 的选择性脱保护基的反应时间可由TLC检测反应物消耗完为止，一般为3 5小时。 本专利技术中，所述的如式K所示的化合物可由下述方法制得在非质子性溶剂和水 的非均相溶液中，在碱性试剂的作用下，在相转移催化剂作用下，由如式L所示的化合物与 如式H所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖进行反应，即可制得如式K所示的化合物。 OR， O式其中，R3为_C0(CH2)nCH3或苯甲酰基；n = 0 8，较佳的n = 4 ;Bz为苯甲酰基。 其中，所述的反应的各条件可按有机合成领域亲核取代反应的常规条件进行选 择，优选条件如下所述的式H所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖与式L所示的化合物的摩尔比较佳的为2 : i i : 1，更佳的为i.5 : i。所述的碱性试剂较佳的为氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种，更佳的为碳酸钾。所述的碱性试剂的用量较佳的为式L所示的化合物摩尔量的1. 5 5倍，更佳的为2倍。所述的相转移催化剂较佳的为四 丁基溴化铵、四丁基碘化铵和甲基三辛基氯化铵中的一种或多种，更佳的为四丁基溴化铵。 所述的相转移催化剂的用量较佳的为式L所示的化合物摩尔量的0. 2 0. 8倍，更佳的为 0.5倍。所述的非质子性溶剂较佳的为二氯甲烷和/或氯仿，更佳的为二氯甲烷。所述的非质子性溶剂和水的体积比较佳的为i : 2 2 : i，更佳的为i : i。所述的非质子溶 剂和水的非均相溶液较佳的为体积比为i:i的二氯甲烷和水的非均相溶液，或体积比为 i : i的氯仿和水的非均相溶液，更佳的为体积比为i : i的二氯甲烷和水的非均相溶液。溶剂的用量可为反应物可溶解量的5 20倍，更佳的为10倍。反应温度较佳的为30°C 5(TC，更佳的为40°C。反应时间可由TLC检测反应物消耗完为止，一般为15 30小时。 其中，如式H所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖的可参考文献(中国科学 院博士学位论文若干具有生物活性的皂甙及其衍生物的合成以及作为生物探针的研究， 杨志奇，2004年) -OBz 〈OBz暨0^ BzO 6Bz BzO Br 式H 本专利技术中，所述的如式L所示的化合物较佳的由下述方法制得在非质子性溶剂 和醇溶剂的混合溶剂中，在碱性试剂的作用下，将如式M所示的化合物经选择性脱羟基保护基反应，即可制得如式L所示的化合物。 R，O公开的方法制得，合成路线如下D-glu-,OBz 皆0^0r1 o 0R1 0 式M 式L 其中，&为-C0(CH2)nCH3或苯甲酰基；n = 0 8，较佳的n = 4。 其中，所述的选择性脱羟基保护基的反应的各条件可选择有机合成领域该类反应 的常规条件，优选条件如下所述的碱性试剂较佳的为碳酸钾、碳酸钠和氢氧化钾等，更佳 的为碳酸钾。所述的碱性试剂的用量较佳的为式M所示的化合物摩尔量的0.2 l倍，更 佳的为0. 5倍。所述的非质子性溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述的醇溶剂为甲醇和/或乙醇。所述的非质子性溶剂和醇溶剂的体积比较佳的为i : 2 2 : i，更佳的为i : i。 所述的非质子性溶剂和醇溶剂的混合溶剂较佳的为体积比为i:i的二氯甲烷和乙醇的混 合溶剂，或体积比为i : i的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，或体积比为i : i的乙酸乙酯和 甲醇的混合溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式Ｊ所示的黄酮类化合物中间体；　　＊＊＊　式Ｊ　　其中，Ｒ↓［１］为－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］或苯甲酰基；ｎ＝０～８；Ｂｚ为苯甲酰基。

【技术特征摘要】
如式J所示的黄酮类化合物中间体；其中，R1为-CO(CH2)nCH3或苯甲酰基；n＝0～8；Bz为苯甲酰基。F2008102008553C0000011.tif2. 如权利要求1所述的如式J所示的黄酮类化合物中间体，其特征在于所述的n =4。3. 如权利要求1所述的如式J所示的黄酮类化合物中间体的制备方法，其特征在于其 包括如下步骤在非质子性溶剂和醇溶剂的混合溶剂中，在碱性试剂的作用下，将如式K所 示的化合物经选择性脱羟基保护基反应，即可制得如式J所示的化合物；式K 式J其中，&为_C0(CH2)nCH3或苯甲酰基;n = 0 8 ;Bz为苯甲酰基。4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠和氢 氧化钾中的一种或多种；所述的碱性试剂的用量为式K所示的化合物摩尔量的O. 2 l倍； 所述的非质子性溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述的醇溶剂为甲醇和/或乙醇；所述 的非质子性溶剂和醇溶剂的体积比为1 : 2 2 : 1 ;所述的选择性脱羟基保护基反应的 温度为-10。C 30。C。5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的非质子性溶剂和醇溶剂的混合溶剂为体积比为i : i的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂，或体积比为i : i的二氯甲烷和甲 醇的混合溶剂，或体积比为i : i的乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂。6. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的如式K所示的化合物由下述方法制得在非质子性溶剂和水的非均相溶液中，在碱性试剂的作用下，在相转移催化剂作用下，由如式1^所示的化合物与如式11所示的2，3，4，6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖进行反应，即可制得如式K所示的化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，R3为_CO(CH2)nCH3或苯甲酰基；n = 0 8 ;Bz为苯甲酰基。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的式H所示的2， 3， 4， 6-四苯甲酰氧基溴代葡萄糖与式L所示的化合物的摩尔比为2 : i i : i ;所述的碱性试剂为氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；所述的碱性试剂的用量为式L所示的化合物摩尔量 的1. 5 5倍；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵和甲基三辛基氯化铵中 的一种或多种；所述的相转移催化剂的用量为式C所示的化合物摩尔量的0. 2 0. 8倍；所 述的非质子性溶剂为二氯甲烷和/或氯仿；所述的非质子性溶剂和水的体积比为1 : 2 2 : 1 ;所述的反应的温度为30°C 50°C。8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的非质子溶剂和水的非均相溶液为体积比为i : i的二氯甲烷和水的非均相溶液，或体积比为i : i的氯仿和水的非均相 溶液。9. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的如式L所示的化合物由下述方法制得在非质子性溶剂和醇溶剂的混合溶剂中，在碱性试剂的作用下，将如式M所示的化 合物经选择性脱羟基保护基反应，即可制得如式L所示的化合物；式M 式L<formula>formula see original document page 3</formula>其中，&为_...

【专利技术属性】
技术研发人员：林峰，姚林，高祺，陈建丽，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]