非布索坦的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了２－（３－氰基－４－异丁氧基）苯基－４－甲基－５－噻唑甲酸（简称“非布索坦”，式Ｉ的新晶型Ｘ、Ｙ和Ｚ及其制备方法，并通过熔点和粉末Ｘ衍射图确证。利用本发明专利技术方法制备得到的非布索坦对温度、光照和湿度极其稳定，利于长期存放，所使用溶剂安全并易于去除，操作简单宜于工业化生产，并且适用直接用于制剂生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学，具体涉及2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称非布索坦)的晶型X、晶型Y、晶型Z及其制备方法
技术介绍
2- (3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名为非布索坦或非布 司他，主要用于高尿酸血症的治疗。EP513379报道了非布索坦的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品， 但是没有讲述晶型的问题。在中国专利CN1275126中记载了非布索坦具有五种晶型A、 B、 C、 D、 G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G 晶为水合物。此篇专利都采用甲醇/水或者异丙醇/水的混合溶剂体系进行结晶，并且 可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供新的非布索坦的晶型，即晶型X、晶型Y和晶型Z。本发 明的另一种目的在于提供简单的适合工业化的制备非布索坦上述新晶型的方法。其中，非布索坦晶型X的特征 其X-射线粉末衍射图在反射角2 9约为4. 08， 4. 77， 5. 73, 6. 80， 7. 17， 7. 91， 8. 27, 9. 62， 9. 99， 11. 66， 12. 70， 13. 70, 14. 30， 15. 42， 15. 90, 16. 80， 17. 51， 18. 06， 18. 42, 20. 48， 20 .95， 23. 27, 23. 72， 24. 78, 25. 18, 25. 82， 26. 10, 26. 64， 26. 96， 27. 90， 28. 85， 29. 70， 31. 08， 34. 18，其X-射线粉末衍射图见图1。 非布索坦晶型Y的特征其X-射线粉末衍射图在反射角2 0约为6. 60， 7.18, 11. 68， 12. 8, 13. 26， 14. 4, 16. 1， 16. 46, 17. 46， 18. 98,19. 58, 20. 96， 21. 92, 22. 68， 23. 76, 24. 69, 25. 16, 25. 83， 26. 65, 2 7.88,36.70，其X-射线粉末衍射图见图2。非布索坦晶型Z的特征其X-射线粉末衍射图在反射角2 9约为4. 81， 5. 84, 6. 68， 8. 08, 9. 20， 9. 66, 11. 66，13. 32， 13. 82， 14. 64， 16. 22， 17. 38， 18. 12, 21. 36， 23. 18， 24. 84, 25. 24， 25. 80， 26. 62, 2 7.92，其X-射线粉末衍射图见图3。晶型X是将非布索坦与丁酮加热溶解后，冷却重结晶得到。丁酮用量为非布索坦 的1-20倍量w/v,优选2-8倍量的溶剂w/v;加热所需的温度为0-10(TC，优选为 50-80°C。晶型Y是将非布索坦溶于丙酮中、然后搅拌下滴加乙腈，冷却析晶，过滤，烘干 得到。上述过程中丙酮的用量为非布索坦重量的1-10倍，优选2-5倍，乙腈的用量 为非布索坦重量的1-20倍，优选2-5倍；加热温度为40-100°C，优选40-60。C;其 中乙腈:丙酮的比例优选1-IO倍，更优选2-5倍v/v。晶型Z是将非布索坦与异丙醇加热溶解后，冷却重结晶得到。异丙醇用量为非布 索坦的1-20倍量w/v,优选3-8倍量的溶剂w/v;中国专利CN1275126结晶所用的溶剂为甲醇和水，操作烦琐，难以重现。而本发 明中普遍采用单一溶剂如丁酮或异丙醇，或固定比例的混合溶剂如丙酮和乙腈作为溶 剂，所用溶剂容易除去，而且操作简单，易于工业化，而且所得晶型稳定可长期储存。另外，经过吸湿性实验的比较表明，非布索坦晶型X、 Y和Z在高湿条件下稳定， 光照实验表明其稳定性好，具体数据见下表l。晶型92. 5%湿度吸湿增重光照10天有关物质变化高温10天有关物质变化X3. 42%无明显变化无明显变化Y4. 68无明显变化无明显变化Z5. 36无明显变化无明显变化表1:晶体X、 Y和Z的稳定性实验研究结果实验表明，非布索坦晶型X、 Y和Z在高湿、高温和光照条件下，有关物质无明显 变化。适于长期保存和用于制剂加工。附图说明本申请中包括的附图是构成说明书的一部分，附图与说明书和权利要求项一起用 于说明本专利技术的实质内容，用于更好地理解本专利技术。 图1为非布索坦晶型X的X-ray粉末衍射图谱； 图2为非布索坦晶型Y的X-ray粉末衍射图谱；图3为非布索坦晶型Z的X-ray粉末衍射图谱； 具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不对本专利技术构成任何限制。 实施例l非布索坦晶型X的制备方法将非布索坦lg，加入丁酮6ml中，加热回流溶解，然后搅拌下冷至室温，搅拌2 小时后，过滤。60'C烘干。得到晶型X样品0.7克，熔点为201-204°C。实施例2非布索坦晶型X的制备方法将非布索坦5g，加入丁酮20ml中，加热回流溶解，然后搅拌下冷至室温，搅拌2 小时后，过滤。6(TC烘干。得到晶型X样品4. l克，熔点为201-204°C。晶型X粉末X-ray衍射20为4. 08, 4. 77， 5. 73， 6. 80, 7. 17， 7. 91， 8. 27, 9. 62， 9, 99， 11. 66, 12. 70， 13. 70， 14. 30， 15. 42, 15. 90, 16. 80， 17. 51， 18. 06， 18. 42， 20. 48, 20. 95， 2 3. 27, 23. 72, 24. 78, 25. 18， 25. 82, 26. 10, 26. 64， 26. 96, 27. 90， 28. 85， 29. 70, 31. 08, 34. 18实施例3非布索坦晶型Y的制备方法将非布索坦2g加入丙酮5毫升回流溶解，然后搅拌回流下滴加乙腈10ml，加毕 冷却至室温，搅拌1小时后，过滤。6(TC烘干。得到非布索坦晶型Y样品1.4克，熔 点202-204 。C实施例4非布索坦晶型Y的制备方法将非布索坦6g加入丙酮18毫升回流溶解，然后搅拌回流下滴加乙腈60ml，加毕 冷却至室温，搅拌1小时后，过滤。6(TC烘干。得到非布索坦晶型Y样品4.8克，熔6点202-204°C晶型Y粉末X-ray衍射20为:6. 60, 7. 18， 11. 68， 12. 8, 13. 26， 14. 4， 16. 1， 16. 46， 17. 46, 18. 98， 19. 58， 20. 96， 21. 92, 22. 68, 23. 76， 24. 69， 25. 16, 25. 83, 26. 65， 27. 88， 3 6. 70，实施例5非布索坦晶型Z的制备方法将非布索坦lg，加入异丙醇3ml中，加热回流溶解，然后搅拌下冷至室温，搅拌 l小时后，过滤。6(TC烘干。得到晶型X样品0.76克，熔点为198 20rC。实施例6非布索坦晶型Z的制备方法将非布索坦5g，加入异丙醇40ml中，加热回流溶解，然后搅拌下冷至室温，搅 拌2小时后，过滤。6(TC烘干。得到晶型X样品4.3克，熔点为198 20rC。晶型Z粉末X-ray衍射20为:4. 81， 5. 84， 6. 68,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）的非布索坦的多晶型Ｘ及其制备方法，该晶型的Ｘ－射线粉末衍射图在２θ为：４．０８，４．７７，５．７３，６．８０，７．１７，７．９１，８．２７，９．６２，９．９９，１１．６６，１２．７０，１３．７０，１４．３０，１５．４２，１５．９０，１６．８０，１７．５１，１８．０６，１８．４２，２０．４８，２０．９５，２３．２７，２３．７２，２４．７８，２５．１８，２５．８２，２６．１０，２６．６４，２６．９６，２７．９０，２８．８５，２９．７０，３１．０８，３４．１８　　　　＊＊＊　　Ⅰ。

【技术特征摘要】
1、一种式(1)的非布索坦的多晶型X及其制备方法，该晶型的X-射线粉末衍射图在2θ为4.08，4.77，5.73，6.80，7.17，7.91，8.27，9.62，9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42，20.48，20.95，23.27，23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.182、 一种如权利要求1所述的非布索坦的多晶型X，其特征在于，所述晶型的熔点为 201 204°C。3、 一种式(1)的非布索坦的多晶型Y及其制备方法，该晶型的X-射线粉末衍射图在 2 9为6. 60， 7. 18， 11. 68, 12. 8,13. 26,14. 4， 16. 1,16, 46， 17. 46， 18. 98， 19. 58， 20. 96， 21. 92， 22. 68， 23. 76, 24. 69, 25. 16， 25. 83, 26. 65， 27. 88, 36. 70。4、 一种如权利要求3所述的非布索坦的多晶型Y，其特征在于，所述晶型的熔点为 202 204°C。5、 一种式(1)的非布索坦的多晶型Z及其制备方法，该晶型的X-射线粉末衍射图在 2 e为:4. 81, 5, 84， 6. 68, 8. 08， 9. 20， 9. 66， 11. 66, 13. 32, 13, 82, 14. 64， 16. 22， 17. 38， 18. 12， 21. 36， 23. 18, 24. 84， 25. ...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗军芝，焦慧荣，郤文斌，王新光，
申请(专利权)人：上海优拓医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]