稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了稳定型盐酸伊伐布雷定结晶（式Ⅰ），通过ＤＣＳ差热分析图、熔点和粉末Ｘ衍射图确证。利用本发明专利技术方法制备得到的盐酸伊伐布雷定结晶对温度、光照和湿度极其稳定，利于长期存放，本发明专利技术使用的溶剂安全并易于去除，宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学，具体涉及稳定型盐酸伊伐布雷定结晶及其制备方法
技术介绍
盐酸伊伐布雷定(Ivabradine)由施维雅公司研发，并成为过去20 年内心血管治疗领域取得的最重要进展之一。盐酸伊伐布雷定是第一个纯 粹的心率减低药物，通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心 率的If通道发挥作用。盐酸伊伐布雷定选择性作用于窦房结，对心内传 导、心肌收縮力或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药e受体阻滞剂 不同，盐酸伊伐布雷定不引起性功能障碍、因气道收縮和痉挛引起的呼吸 系统不良反应以及心动过缓或复发现象。其减慢心率(bradycardic)的 特性，从而使得其可用于治疗或预防多种心肌缺血性临床状况，如心绞痛、 心肌梗塞及有关的心脏节律紊乱，也可用于多种涉及心脏节律紊乱的病理 学，特别是室上性心脏节律紊乱，以及心力衰竭。欧洲专利说明书EP0534859及美国专利US5296482已经描述了伊伐布 雷定及其与药学上可接受的酸形成的加成盐，特别是其盐酸盐的制备和治 疗学用途，后来瑟维尔实验室又在中国申请了新的一系列专利如 CN200510051779.0 ，CN200610058074.6 ，CN200610058076.5 ，CN200610058077.X ， CN200610058078.4 ， CN200610132229.6 和 CN200610132230.9，这些专利涉及结晶方法及晶形，现概述如下早期的美国专利US5296482及欧洲专利EP0534859已报道过用乙腈结 晶的方法，但对晶形没有详细描述。该方法制备的产品为不完全晶体，稳 定性差，难以重现，并且采用乙腈作溶剂毒性较大，不适宜药用。专利CN200510051779. O提到用N-甲基吡咯烷酮和甲苯结晶得到a晶 型。该方法采用药品严格控制的芳香类作溶剂，毒性大、沸点高、难以去 除，不能达到药典对药品残留溶剂控制限度。专利CN200610058076. 5和CN200610058074. 6分别描述了用水、或异 丙醇加水结晶分别得到P-晶形(四水合物)，再脱水得Pd-晶形；专利 CN200610058078. 4和CN200610058077. X分别描述了用2-乙氧基乙醇、或 2-乙氧基乙醇与水、或乙醇与水结晶得到Y-晶形(一水合物)，再脱水 得Yd-晶形;专利CN 200610132229. 6和CN200610132230. 9分别描述了 用乙腈、或乙腈和水得到S-结晶(含2.8%的水)，再脱水得Sd-结晶。 这些方法制备盐酸伊伐布雷定的共同点都是选择采用先制备盐酸伊伐布 雷定溶剂化物或水合盐酸伊伐布雷定后，经加热脱除溶剂或水，得到多晶 形的盐酸伊伐布雷定。这样的产品难以控制在确定的晶形，在差热分析和 热分析中表现为多熔点的不稳定性，易变色，易降解产生杂质，不利于制 剂加工。因此，上述专利描述伊伐布雷定及其盐酸盐的不同晶形及其制备方法， 其制备过程烦琐，所用溶剂不适合药用，如专利〔船00510051779.0用1 甲基吡咯垸酮和甲苯结晶得到a晶型，所用甲苯毒性大，N-甲基吡咯烷酮沸点高，难以除去等弊端；或得到的晶型不够稳定，如专利CN200610058074.6 ，CN200610058076.5 ， CN200610058077.X ， CN200610058078. 4 ， CN200610132229. 6和CN200610132230. 9得到晶形 均含水，原料含水过多会影响其稳定性，需再次干燥脱水，对得到的晶形 的完整性和稳定性不利，而且制备过程烦琐。此外，对其所制备的晶形的 熔点、差热分析(DSC图)和热失重及其理化性质均没有研究报道。获得高纯度适宜制剂加工而且产品稳定可以长期保存的化合物非常重要。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于通过简单的方法和溶剂结晶得到稳定型 的盐酸伊伐布雷定结晶。本专利技术提供了一种稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。 本专利技术稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其DSC图在100至22(TC范围 内有单一吸热峰。本专利技术涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其DSC图在185至210°C 范围内有单一吸热峰。本专利技术涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其熔点为190-210°C，在 200或210。C以上分解。本专利技术涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶，其热失重图谱显示不含结 晶水或溶剂。本专利技术的另一目的提供了稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，包括用单一溶剂或混合溶剂加热溶解的方法得到药用稳定型的盐酸伊伐 布雷定结晶。具体说，本专利技术涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，单一 溶剂采用酮类或酯类溶剂，混合溶剂采用N-甲基吡咯烷酮加酮类或酯类 溶剂结晶得到，使用的溶剂更安全并易于去除。本专利技术涉及稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备方法，单一溶剂为丁酮、戊酮；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯，用量为盐酸伊伐 布雷定结晶20-100倍量w/v，优选20-80倍量的溶剂w/v;采用混合溶 剂为N-甲基吡咯烷酮加乙酸乙酯或丁酮；或N-甲基吡咯烷酮加丁酮和乙 酸乙酯，混合溶剂用量为盐酸伊伐布雷定的l-10倍量w/v，优选1-3倍在利用混合溶剂制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，将盐酸伊法布 雷定与N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯或丁酮混合物；或与N-甲基吡咯烷酮 加丁酮和乙酸乙酯混合物，加热溶解，然后逐步冷却直至晶体完全析出， 并且通过过滤收集形成的晶体。有利地，可以在冷却步骤中加入盐酸伊法布雷定的种晶。本专利技术人发现，稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的制备也可以经过简单 的从适当的溶剂中加热蒸煮盐酸伊伐布雷定而得到，其特别的意义在于溶 剂用量小，处理简单，容易干燥。本专利技术的又一目的提供了稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶的另一制备 方法，即将盐酸伊法布雷定与单一溶剂或混合溶剂的悬浮物，加热蒸煮适 当的时间，然后逐步冷却直至晶体完全析出，通过过滤收集所形成的晶体，得到稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶。加热蒸煮时优选溶剂为对盐酸伊法布雷定热溶解性小的溶剂，包含选 自酮类，如丁酮、2-戊酮等，优选丁酮；或酯类溶剂，如乙酸甲酯，乙酸 乙酯、乙酸丙酯等，优选乙酸乙酯；或者酮类加酯类溶剂，如丁酮加乙酸 乙酯。在利用溶剂加热蒸煮方法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，有利地，优选大于盐酸伊伐布雷定1倍量(v/w)的溶剂，更优选1-100倍量的溶剂，最优选i-io倍量的溶剂。在利用加热蒸煮方法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，有利地， 加热温度优选(rC-10(TC，更优选7(TC-10(TC，最优选在溶剂回流温度下蒸煮。在利用加热蒸煮方法制备稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶时，有利地， 蒸煮时间优选大于l分钟，更优选1-60分钟，最优选l-30分钟。通过考察显示利用本专利技术方法制备得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结 晶对温度、光照和湿度极其稳定，见下表<table>table see original document page 15</column></row><table>在本专利技术的结晶方法中，可以使用由任何方法获得的盐酸伊伐布雷定 作为原料。由于用本专利技术方法制备得到的稳定型的盐酸伊伐布雷定结晶对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的稳定型盐酸伊伐布雷定结晶，其特征在于其ＤＳＣ图在１００至２２０℃内为单一吸热峰　＊＊＊　Ⅰ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：罗军芝，严益民，屠永锐，陈晓强，孙永强，钱明霞，焦慧荣，
申请(专利权)人：上海优拓医药科技有限公司，常州市第四制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]