４－（５－（（２－（４－吗啉基－６－苯氨基－１，３，５－三嗪－２－基）亚肼基）甲基）呋喃－２－基）苯甲酸、其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了新颖的影响表遗传机制的２－腙代三嗪类ＨＡＴ抑制剂４－（５－（（２－（４－吗啉基－６－苯氨基－１，３，５－三嗪－２－基）亚肼基）甲基）呋喃－２－基）苯甲酸、其制备方法、以该化合物为活性成分的药物组合物以及本发明专利技术化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的影响表遗传机制的2-腙代三嗪类HAT抑制剂 4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-l,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸、其制备方法、以该化合物为活性成分的药物组合物以及该化合物在制 备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
21世纪初，肿瘤仍是危害人类生命和健康最严重的一类疾病。在美国 和其它发达国家甚至发展中国家，都是一个重大的公共问题。根据美国癌 症协会(ACS)的统计，以2000年的美国人口为基数，2007年有140多 万人患肿瘤，并有约56万人死于肿瘤。2007年，美国四分之一的死者是 死于肿瘤。而在我国，据统计，近20年来,癌症死亡率上升了 29%。目前 我国肿瘤患者总数约450万人，发病率以每年2.5%的速度增加，年新增癌 症患者180 — 200万人，死亡人数约140 150万，死亡率每年递增约1.3%， 目前癌症死亡占我国城.乡居民总死亡构成的24%，已经超过冠心病、脑中 风等，成为我国城乡居民的第一位死因。由于治疗用的大量新药依赖进口， 价格昂贵，年医疗费用达数百亿元。因此，研究开发具有自主知识产权的 且能发展成药物的新化合物，具有较大的潜在市场价值。近年来，组蛋白在基因转录中的作用己受到了广泛的关注。真核细胞 存在ATP-依赖性的染色质重塑和酶修饰的染色质重塑。这是从机制上相 互依赖的两类重塑。与DNA结合的活化子和ATP的持续存在使组蛋白乙 酰化酶(HAT)发挥作用，是核小体组蛋白发生乙酰化所必需的。HAT在 许多肿瘤中都有扩增和过度表达。而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)参与基 因转录阻抑。多种转录阻抑因子均与HDAC复合物相结合。它们对转录的 阻抑机制可能是通过直接与酶结合(如RB)或与复合物中某一种成份接3触(例如Mad与sin3相遇)，募集去乙酰化酶到基因的启动子区，使该区组蛋白去乙酰化。这种阻抑作用可被去乙酰化酶抑制剂解除。同时，HDAC也以基因调节的方式参与端粒、着丝粒和甲基化位点的基因沉默。因此，HDAC抑制剂打断任一过程都会产生显性表现。真核细胞组蛋白N段赖氨酸残基的乙酰化与基因转录激活密切相关。多种具有组蛋白乙酰化作用的酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的调节机制，在基因表达调控中发挥重要作用。而HAT和HDAC的异常与肿瘤的发生密切相关。组蛋白N端sNH3和乙酰基结合后，就被中和掉一个正电荷，使DNA与组蛋白间的静电引力和空间位阻增大。二者之间的相互作用减弱。染色质呈转录活性结构。DNA易于解聚、舒展，有利于转录因子与DNA模板相结合，激活转录。正因为组蛋白所产生的表遗传效应在肿瘤的发生、发展过程中产生了重要作用，所以，近年来以HAT，特别是HDAC为靶点的研究工作引人注目。目前， 一个HDAC抑制剂SAHA已经上市，被批准用于皮肤T细胞淋巴瘤。但到目前为止，HDAC抑制剂类药物能较好治疗实体瘤的临床证据较少，大部分研究还处于早期，尚不详细和充分了解HDAC生物学特性、以及不同HDAC抑制剂对肿瘤的作用。因此在检验HDAC抑制剂类药物的临床效果上，还大多依靠经验主义的方法。另外，HDAC抑制剂类药物具有心脏方面的副作用。HAT抑制剂是机理不同于HDAC抑制剂的靶向治疗药物，可能疗效更好，副作用更低。但目前，HAT抑制剂报道的很少，主要是姜黄素、漆树酸等天然产物以及个别的合成小分子如i'-丁内酯MB 3、 MC1626等，但是这些化合物距离临床用途还很遥远。
技术实现思路
为克服现有抗肿瘤药物存在的疗效不佳、毒性很大的缺陷，本专利技术根据报道的链阳霉素A乙酰转移酶D(VatD)的立体结构，结合计算机辅助高通量筛选技术，进行了耐药相关蛋白抑制剂的寻找，发现了2-腙代三嗪类化合物对组蛋白乙酰化酶有抑制作用，具有抗肿瘤活性。在此基础上，本4H 1-17SIPI-5756因此，本专利技术的目的之一是公开一种新颖的具有医用价值的2-腙代三嗪类HAT抑制齐廿4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-l，3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸。本专利技术的目的之二是公开2-腙代三嗪类HAT抑制剂4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-l,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的制备方法。本专利技术的目的之三是提供一种药物组合物，其中含有治疗有效量的 WP-(4-吗啉基-6-苯氨基-l,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃—2-基)苯甲酸和药学上可接受的载体。本专利技术的目的之四是提供4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备抗肿瘤药剂中的应用。本专利技术的2-腙代三嗪类HAT抑制剂4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基 -1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸为具有如下结构(I)的 化合物专利技术人定向设计合成了系列2-腙代三嗪类衍生物，并申请了专利(详见 200610025805.7)，其中优选化合物为I-1、 1-17。进一步的药理学试验i正 明，1-1、 I-17要达到有效的治疗剂量通常需要很大的给药剂量，而该两个 化合物I-1、 I-17的毒性较大。近年来，专利技术人针对上述化合物的缺陷对其 进行结构改造，合成了它们的衍生物，经过一系列体内外的药理活性测试， 发现化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-l,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋 喃-2-基)苯甲酸(代号为SIPI-5756)不仅能够影响组蛋白乙酰化，且显 示4艮好的体内外抗肿瘤活性和安全性，具有深入开发的价值。SIPI-5756所述及化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲 基)呋喃-2-基)苯甲酸的具体制备方法如下4-氨基苯甲酸与亚硝酸钠和盐酸反应生成重氮盐，然后在氯化铜的催 化下与呋喃甲醛反应生成中间体a。三聚氯氰与苯胺通过氨基化反应生成 中间体b。中间体b再与吗啡琳经过氨基化反应得到中间体c，中间体c 与水合肼反应引入肼基得到中间体d，中间体d再与中间体a成腙可获得 目标化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-l,3，5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋c l )其分子式C25H23N704，分子量485.49。4—(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1，3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的合成路线如下d 5'C — r丄1)NH2K2C。3, <0°CC广N CI2) H2〇，NaHC〇3, 0°CCIn 、n n nH L85%水合啤 乙腊,60Chn碼f^l ，人nC2H5OH, ref.N CI丙酮，K2C〇3, r.t.HO'COOHNH6喃-2-基)苯甲酸。上述步骤中所需的原料和试剂均可方便廉价得购得。中间体a的合成 参考/Aa J. C7ze附.S, 1998, 37(4): 370 375。中间体b的合成参考 /A^m J C7 em. S, 2006， 45(2), 517 522，此反应有可能会生成双取代 产物，因此需控制温度不超过0°C。其余反应可参考WO 9936410中的相 关反应并加以优化。各步骤均属常规反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物2. 权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如 下步骤4-肼基-6-吗啉基-N-苯基-l,3，5-三嗪-2-胺与4-(5-甲酰呋喃-2-基)苯甲酸成腙获得目标化合物(I)。3. 药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述化合物和药学 上可接受的载体。4. 如权利要求3所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，黄雷，张瑱，黄晓玲，左清磊，张志，魏艳琼，刘全海，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]