三取代的手性内酰胺类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及具有ＣＣＲ４拮抗作用的通式Ｉ的三取代的手性内酰胺类衍生物，通式Ｉ中各取代基团的定义如说明书所述；通式Ｉ化合物的制备方法；包含通式Ｉ化合物的药物组合物；通式Ｉ化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防与ＣＣＲ４相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的能拮抗人类趋化因子受体4(简称hCCR4)的三取代手性Y-内 酰胺类衍生物，这些化合物的制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及所述化合物用 于制备治疗和/或预防hCCR4介导的疾病或病症的药物的用途。
技术介绍
CCR4(趋化因子受体4，Chemokine Rec印tor 4)是1995年由Christine A.Power 等首先发现的(Christine AP等J. Biol. Chem. 1995， 270 (8) :19495-19500)，属于趋化因 子受体(CCR)家族成员之一，是7次跨膜的G-蛋白偶联受体。它有两个天然存在的特异 性配体MDC (Macrophage-derive chemokine)禾口 TARC (thymus andactivation regulated chemokine) (Sadatoshi Maeda等 Veterinarylmmunology and Immunopathology 2002(90) :145-154)。最新发现的趋化素样因子l(Chemokine-like factor l，CKLFl)也是 本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物，　　＊＊＊　Ⅰ　　其中：　　Ｒ↓［１］选自：包含１至６个碳原子的直链或支链烷基，包含５至１０个原子的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；　　Ｒ↓［２］选自：包含Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］碳原子的直链或支链烷基，包含１至２个选自Ｏ、Ｎ或Ｓ原子的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基，包含４...

【技术特征摘要】
通式I化合物，其中R1选自包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，包含5至10个原子的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；R2选自包含C1-C6碳原子的直链或支链烷基，包含1至2个选自O、N或S原子的C1-C6直链或支链烷基，包含4至8个碳原子的饱和环，包含4至8个碳原子的芳香碳环，包含1至2个选自O、N或S原子的五至八元饱和杂环，包含1至2个选自O、N或S原子的五至八元芳香杂环或芳香杂稠环，吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、唑咪烷基、烷氧基、任选取代的氨基；其中所述的芳香碳环、芳香杂环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；X和Y各自独立地选自NH和O；n是1或2；m是0、1、2或3；P选自包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，饱和环烷基，含有一个杂原子的饱和环烷基，或含有5至7个碳原子的芳香环，Ar是芳香碳环或者包含1至4个选自O、N或S原子的芳香杂环；其中所述的环可以是单-、二-或三-环，每个环由5至6个原子组成；并且所述的芳香碳环或芳香杂环任选被1至5个选自以下的取代基取代卤素、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、羧基或氨基，其消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂合物。F2008101802042C0000011.tif2. 权利要求l的化合物，其中所述的芳香碳环选自苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。3. 权利要求l的化合物，其中所述的芳香杂环选自吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪 唑、噻唑、噁唑、异噁唑、喷哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、魅嗪、嘧啶、妣嗪、喹啉、异喹啉、嘌 呤、吩噻嗪、吩噁嗪。4. 权利要求1至3任一项的化合物，其选自a (R) - {[ (2-甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基} - y (R) - (4-溴苯基)_N_ {[3_ (2-氧 代_吡咯烷-1-基)丙基]氨甲酰基甲基} _ y _内酰胺；乙丙丁丁a (R)-啶_4-基)a (R)-啉_4-基)a (R)-啶-l-基)a (R)-代_吡咯烷a (R)-啶_4-基)a (R)-啶-l-基)a (R)-烷_1_基)a (R)-基)丙基]a (R)-基)-2，2-二a (R) 基]氨甲酰a (R) 基]氨甲酰a (R) 基)-l-甲基a (R)-丙基]氨甲'a (R)-甲基]十a (R)-酰基甲基)-a (R)-酰基甲基)-a (R)-酰基甲基)-a (R)-基甲基卜Ya (R)-甲酰基甲基a (R)-[(2-甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基} - y (R) - (4-溴苯基)-N- [ (1-苯基哌 [甲酰基甲基]-Y-内酰胺；[(2-甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基卜Y (R)-(4-溴苯基)-N-([2-(吗 基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y (R)-(4-溴苯基)-N-([3-(哌 基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y (R)-(4-溴苯基)-N-([3-(2-氧 -l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y (R)-(4-溴苯基)-N-[(l-苯基哌 [甲酰基甲基]-Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y (R)-(4-溴苯基)-N-([4-(哌 基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y (R)-(4-溴苯基)-N-([4-(妣咯 基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]_ Y (R) _ (4-溴苯基)-N- {[3-(异丙氧 l甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y (R)-(4-溴苯基)-N-H[3-(二甲氨 甲基]丙基}氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]_ Y (R) _ (4-溴苯基)-N- {[3-(甲基)丁甲基卜Y-内酰胺； (4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y (R)-(4-溴苯基)-N-([3-(苯基)丙 甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y (R) - (4-溴苯基)-N- {{[4- ( 二乙氨 ]丁基}氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；苄基氨甲酰基甲基)_ Y (R) _ (4-溴苯基)-N- {[3- (2-氧代-吡咯烷-1-基) 洗基甲基卜Y-内酰胺；(4-溴苯基)-N-[(l-苯基哌啶-4-基)氨甲酰基基基内节基氨甲酰基甲基)-酰胺；节基氨甲酰基甲基》 Y-内酰胺； 节基氨甲酰基甲基》 Y-内酰胺； 节基氨甲酰基甲基)-Y-内酰胺； 节基氨甲酰基甲基)-_内酰胺；节...

【专利技术属性】
技术研发人员：李松，王应，孙薇，马大龙，肖军海，凌笑梅，赵芳，田林杰，王莉莉，綦辉，郑志兵，孙哲，钟武，谢元，谢云德，李行舟，赵国明，周辛波，王晓奎，刘洪英，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，北京大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]