本发明专利技术公开了一类新型放射性１８Ｆ标记氨基酸衍生物，用于肿瘤正电子发射断层（ＰＥＴ）显像研究，其特征在于：一端具有Ｆ取代烷氧基苯甲酰基结构；另一端具有α－氨基酸结构，取代基Ｒ１位于羧基α位上，为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，Ｒ２为甲氧基，ｎ为１－５。Ｒ１为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，Ｒ２为氢，ｎ为１－５。化合物改进了脂溶性，结构引入了不同的氨基酸结构，结构中Ｆ为１９Ｆ和１８Ｆ。本发明专利技术所提供的１８Ｆ标记氨基酸衍生物与现有技术相比，既有更优的生物分布区别度，具有作为肿瘤显像剂（特别是脑肿瘤显像剂）的潜力，又具有制备简单、标记率高的特点。Ｒ１为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，Ｒ２为甲氧基，ｎ为１－５。Ｒ１为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，Ｒ２为氢，ｎ为１－５。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新型18F标记氨基酸类衍生物及其制备方法和作为肿瘤(特别是 脑肿瘤)的正电子发射断层显像(PET)分子探针的应用。
技术介绍
正电子发射断层(Positron emission tomography) PET显像是目前唯一用解剖形 态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有很高的灵敏度和特异性，可以从体外无损伤 地定量地动态地从分子水平观察药物或代谢物在人体内的生理生化变化，已成为诊断和指 导治疗肿瘤心血管病和神经精神疾病的最优手段. 18F半衰期较长(t1/2 = 109. 8min)，通过P +和EC衰变，P +能量649kev，对组织有 较低的辐射剂量和较短射程，是最为常用的正电子核素，适合于较复杂的有机合成正电子 发射药物和PET临床应用. 近年来由于18F核素的获取相对较为容易以及标记方法的不断成熟并且有可能实 现自动化生产，目前已经有大量的化合物被合成出并研究他们作为F标记的示踪剂的显 像效果，使得各种，放射性标记物的研究成为PET药物研究的一个热点. 天然的氨基酸Tyrosine经过放射性标记后，输送至脑参与脑内蛋白质的合成因 而可作为显象剂，如18F-Tyr0Sine。但是人们同时发现，某些标记的氨基酸衍生物虽然并 不参与脑内蛋白质的合成，但是只要能被肿瘤组织的输运体系所输运，能穿过脑屏障，也 可作为显像剂，因此经放射性核素标记的某些氨基酸衍生物也可用作脑肿瘤显像剂.近 来Tomio等通过亲电取代法，以[18F]AcOF为亲电试剂合成了 FMT，并研究了 FMT的体内 分布及一系列实验，得到的结论是FMT是一种类似于MT(3-[123I]-Iodo-a -Methyltyros ine)的有应用前景的脑肿瘤显像剂。Wester等探索了一种简便的亲核取代法，成功地合 成了另一种，标记的酪氨酸衍生物——0-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸(FET)，得到了较 高的产率及较满意的体内分布结果。HideoTsukada等(Hideo Tsukada， Kengo Sato， Dai Fuk翻to， Takeharu Kakiuchi， Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2006， 33， 1017-1024)对 D-或者L-构型的0」8F-fluoromethyl tyrosine (FMT) ， 0_18F-f luoroethyltyrosine (FET)， 0_18F_fluoropropyl tyrosine (FPT)进行了生物评价。By皿g Seok Moon等(By皿g SeokMoon， Tae S卯 Lee， Kyo Chul Lee， et al， Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 2007， 17， 200-204)在FET的苯环上引入甲氧基或者氢和18F丙基或者18F乙基，改 变FET的脂溶性，得到的氨基酸的衍生物取得了一定的药效。 我国的正电子发射断层(PET)显像研究相对较晚，国内上海应用物理一直从事 PET研究(王明伟，尹端址，郑明强等，核化学与放射化学，2005，27，248-252)，用不同的方 法合成[18F]FET。各大医院对临床的PET显像研究居多，如南方医科大学唐刚华等(唐刚 华，伍光远等，同位素2007,20， 114-119)对肿瘤等各类临床研究较多。 作为非放射性参比化合物的式(A)化合物，以及作为标记前体的式(B)化合物的制备提纯比较复杂。F18标记的4-0-(氟烷基)苯甲酰氨基酸类化合物至今未见报道。 基于以上考虑，专利技术人通过合成标记F代苯甲酰基氨基酸类化合物，初步研究表 明，该类化合物标记简单、操作方法简便，标记率高、成本低，并且标记物的氨基酸类化合物 具有良好的生物性能，有望成为临床潜在的正电子发射断层PET显像剂。
技术实现思路
第一、本专利技术的首要目的在于提供一类可用作新型正电子发射断层(PET)显像 剂的，标记氨基酸衍生物。 本专利技术的[18F]氟标记氨基酸衍生物，其结构式如下式(A)所示。 Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为甲氧基，n为1-5。 Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为氢，n为1-5。其特征在于一端具有烷氧基苯甲酰基结构；另一端具有a -氨基酸结构，有取代基R1位于羧基a位上，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。 Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。两端结构通过酰胺键直接相连。 其制备主要分为标记前体化合物的合成及前体化合物的18F标记和后处理两个部分。 具体步骤如下 —、标记前体化合物(式B的合成) 5<formula>formula see original document page 6</formula>(B) Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为甲氧基，n为1-5。 Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为氢，n为1-5。 合成路线如下式所示 <formula>formula see original document page 6</formula> Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为甲氧基，n为1-5。 Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为氢，n为1-5。 1)羟基烷氧基苯甲酰基氨基酸衍生物的合成 氨基酸甲酯盐酸盐1. 5mmol，溶于20mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺3mmol，羟基 烷氧基苯甲酸lmmol， HOBT lmmol， DCC 1. 5mmo1，冰浴条件下反应半小时后，室温搅拌反应 12小时。反应结束后，柱层析分离提纯。得到白色固体，产量为40%-60%。 Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为甲氧基，n为1-5。 Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为氢，n为1-5。 2)对4-[烷氧基(对甲苯磺酰基)]苯甲酰基氨基酸的合成。羟基烷氧基苯甲酰基氨基酸lmmol，对甲苯磺酰氯1. 5mmo1，三乙胺1. 5mmo1， 二甲基吡啶胺O. 2mmo1溶于无水二氯甲烷中，冰浴反应半小时后，室温搅拌反应两小时。旋干溶剂后，柱层析分离提纯得到白色固体。反应产率为70-90%。 o oC B Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为甲氧基，n为1-5。 Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2 为氢，n为1-5。 二、前体化合物的标记及后处理。80°C —14(TC时，由2-5mg前体在K222的催化条件下18F标记反应20min后，反应液经过Silica S本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类新型↑［１８］Ｆ标记氨基酸类衍生物，用于肿瘤正电子断层（ＰＥＴ）显像研究，其特征在于：一端具有Ｆ取代烷氧基苯甲酰基结构；另一端具有α－氨基酸结构，取代基Ｒ１位于羧基α位上，Ｒ１为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，Ｒ２为甲氧基，ｎ为１－５。Ｒ１为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，Ｒ２为氢，ｎ为１－５。标记化合物改进了脂溶性，结构引入了长度不同的碳链以及不同的氨基酸结构，结构中Ｆ为↑［１９］Ｆ和↑［１８］Ｆ。 ＊＊＊ （Ａ） Ｒ１为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，Ｒ２为甲氧基，ｎ为１－５。 Ｒ１为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，Ｒ２为氢，ｎ为１－５。
【技术特征摘要】
一类新型18F标记氨基酸类衍生物，用于肿瘤正电子断层(PET)显像研究，其特征在于一端具有F取代烷氧基苯甲酰基结构；另一端具有α-氨基酸结构，取代基R1位于羧基α位上，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。标记化合物改进了脂溶性，结构引入了长度不同的碳链以及不同的氨基酸结构，结构中F为19F和18F。R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为1-5。F2008101675564C00011.tif2.权利要求l所述的化合物的制备方法，其包括下列式(B)化合物对甲苯磺酰酯作为 标记前体，进行常规^F标记。其特征在于一端是具有对甲苯磺酰基的烷氧基苯甲酰结构， 另一端具有a-氨基酸或者a-氨基酸甲酯结构，取代基Rl位于羧基a位上，R1为氢、甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为甲氧基，n为1-5。 Rl为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲硫乙基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基，R2为氢，n为 1-5。<formula>formula s...
【专利技术属性】
技术研发人员：齐传民，贺勇，张淑婷，李桂霞，刘航，许荆立，王潇，汪铭，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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