一种稳定的含有多种维生素的冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种稳定的含有多种维生素的组合物及其制备方法，其中该组合物至少包含四种脂溶性维生素、胆酸盐、磷脂和药学上可接受的载体或辅料。该组合物还进一步包含水溶性维生素。该组合物为一种澄清透明的溶液，或者成冻干溶解之后为一种澄清透明的溶液。该组合物的一种制备方法，制备过程中至少包含两个步骤：（１）脂溶性维生素用含有乙醇的液体溶解；（２）除掉乙醇。本明的组合物用作病人的肠外营养剂。

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的含有多种维生素的冻干制剂及其制备方法
本专利技术属药物制剂领域，具体涉及一种稳定的含有多种维生素的冻干制剂及其制备方法，其中该冻干制剂至少包含四种脂溶性维生素、胆酸类物质、磷脂和药学上可接受的载体或辅料。该冻干制剂用水溶解之后为一种澄清透明的溶液。该冻干制剂的一种制备方法，制备过程中至少包含两个步骤：(1)脂溶性维生素用含有乙醇的液体溶解；(2)除掉乙醇。
技术介绍
胆酸和磷脂，作为难溶性物质的增溶剂已经有过报道：GB1502929中讲述了一种含有胆酸盐、磷脂和乙醇的静脉输液；百特公司的注射用十二种维生素Cernevit，使用胆酸盐和卵磷脂作为增溶剂，溶解后可呈一种透明的溶液，但是只含有维生素A、维生素E和维生素D；罗氏公司的上市的维生素K1注射液Konakion也是采用胆酸盐和磷脂形成混合胶束达到增溶的目的，但是不含有其它脂溶性维生素；美国专利6326406涉及到一种澄清透明的难溶药物丙泊芬的注射制剂，其增溶剂也是采用胆酸和磷脂。含四种脂溶性维生素的注射用脂肪乳已经在国内外上市，但是其为一种脂肪乳剂而非透明溶液，稳定性较差。在美国上市的十三种维生素M.V.I.-pediatricd，M.V.I.-Adult，Infuvite-pediatic，Infuvite-Adult制剂，含有四种脂溶性维生素，但是其四种脂溶性维生素的增溶剂为Tween-80和Tween-20，其中M.V.I.-Adult，Infuvite-pediatic，Infuvite-Adult还含有丙二醇等外源性物质，被怀疑对人体不安全。因此本专利技术人经过研究，研制出一种至少含四种脂溶性维生素的冻干制剂，该冻干制剂用水溶解过程后呈澄清透明溶液，同时该冻干制剂具有良好的稳定性。
技术实现思路
本专利技术涉及一种稳定的含有多种维生素的冻干制剂，该冻干制剂至少包含四种脂溶性维生素、胆酸类物质和磷脂。该冻干制剂溶解后为一种澄清透明的溶液。本专利技术冻干制剂中所述的四种脂溶性维生素，分别为维生素A、维生素D、维生素E和维生素K或者它们药学上可接受的类似物。其中维生素A的类似物包括但不限于维生素A醋酸脂、维生素A棕榈酸酯等维生素A的酯以及维生素A醇等。其中维生素D的类似物包括但不限于维生素D2、维生素D3以及阿法骨化醇。其中维生素E的类似物包括维生素E醋酸酯或维生素E棕榈酸酯、生育酚、天然的生育酚、聚乙二醇生育酚以及生育酚其它药学上可以接受的类似物。-->其中维生素K的类似物包括但不限于维生素K1、维生素K2或维生素K3。本专利技术中所述的胆酸类物质包括甘氨胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸或它们药学上可以接受的盐，其中优选甘氨胆酸。本专利技术中所述的胆酸类物质的用量应在药学上可以接受的范围内。制备前采用胆酸类物质为酸的形式，在制备过程中需要加入碱使之成盐，易于溶解。本专利技术所述的磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂，大豆磷脂或蛋黄磷脂，其中优选大豆磷脂。本专利技术磷脂的用量应在药学上可以接受的范围内。本专利技术的冻干制剂还进一步包含水溶性的维生素。所说的水溶性的维生素选自以下物质中的一种或多种：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素C、生物素、叶酸以及它们药学上可接受的类似物。本专利技术的冻干制剂的水分小于5％，优选小于3％。本专利技术的冻干制剂经蒸馏水溶解后得到的溶液的pH为4～9，优选pH为5～7。本专利技术所述的冻干制剂临用前加液体稀释成透明溶液供肌肉注射或静脉注射；也可与其他其它肠外营养制剂混合使用，例如葡萄糖注射液、氯化钠注射液等。本专利技术中所述的冻干制剂还可含有药学上可接受的辅料或载体，如赋形剂、pH调节剂、渗透压调节剂、抗氧剂或金属离子络合剂等，这些辅料和载体均为常规辅料和载体。其中赋形剂包括但不限于甘氨酸、甘露醇、葡萄糖或右旋糖苷。其中pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠或枸橼酸。其中渗透压调节剂包括但不限于葡萄糖、氯化钠。其中金属离子络合剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠。本专利技术中所述的冻干制剂还可还可进一步包括水溶性维生素包括但不限于维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、维生素C、生物素、叶酸以及它们药学上可接受的类似物。其中维生素B1及其类似物包括但不限于为硫胺、盐酸硫胺、硝酸硫胺、磷酸硫胺、辅羧酶、辅羧酶四水合物；其中维生素B2及其类似物包括但不限于核黄素、核黄素磷酸钠、核黄素5’-(二氢磷酸酯)单钠盐二水合物；其中维生素B3及其类似物包括但不限于烟酰胺、烟酸；其中维生素B6及其类似物包括但不限于盐酸吡哆辛、吡哆辛、吡哆醛、吡哆胺；-->其中维生素B5及其类似物包括但不限于维生素泛酸、泛酸钠、泛酸钙、泛醇、右泛醇；其中维生素B12及其类似物包括但不限于钴胺素、氰钴胺素、羟钴胺素、甲钴胺素和5’-脱氧腺苷钴胺素；其中维生素C及其类似物包括但不限于抗坏血酸以及其相应的盐或酯；生物素及其类似物包括但不限于D-生物素，DL-生物素、以及它们相应的盐和酯。叶酸及其类似物包括但不限于叶酸及其盐和酯。本专利技术的冻干制剂含有维生素A(500IU-4000IU)、维生素E(2IU-20IU)、维生素D(250IU-2000IU)、维生素K(50μg-500μg)、维生素B1(0.5mg-10mg)、维生素B2(0.5mg-10mg)、维生素B3(5mg-100mg)、维生素B5(1mg-30mg)、维生素B6(0.5mg-20mg)、维生素C(50mg-400mg)、生物素(10μg-150μg)、叶酸(70μg-2mg)、维生素B12(0.5μg-20μg)十三种维生素。本专利技术的冻干制剂含有维生素A(500IU-4000IU)、维生素E(2IU-20IU)、维生素D(250IU-2000IU)、维生素K(50μg-500μg)、维生素B1(0.5mg-10mg)、维生素B2(0.5mg-10mg)、维生素B3(5mg-100mg)、维生素B5(1mg-30mg)、维生素B6(0.5mg-20mg)、维生素C(50mg-400mg)十种维生素。含十种维生素本专利技术的冻干制剂可以与其它含有生物素、叶酸和维生素B12的制剂联合使用，一起作为多种维生素的肠外营养。本专利技术冻干制剂中多种维生素的用量进-步优化为11岁和11以上儿童和成人每日所需多种维生素的用量：维生素A(3300IU)、维生素E(10IU)、维生素D3(200IU)、维生素K1(150μg)、硫胺(6mg)、维生素B2(4.92mg，相当于核黄素3.6mg)、烟酸或烟酰氨(40mg)、泛醇或泛酸(15mg)、维生素B6(6mg)、维生素C(200mg)、生物素(60μg)、叶酸(600μg)、维生素B12(5μg)本专利技术冻干制剂中多种维生素的用量进一步优化为11岁和11以上儿童和成人每日所需多种维生素的用量：维生素A(3300IU)、维生素E(10IU)、维生素D3(200IU)、维生素K1(150μg)、硫胺(6mg)、核黄素磷酸钠(4.92mg，相当于核黄素3.6mg)、烟酸或烟酰氨(40mg)、泛醇或泛酸(15mg)、维生素B本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有多种维生素的稳定冻干制剂，其特征在于该冻干制剂至少包含四种脂溶性维生素、胆酸类物质和磷脂。

【技术特征摘要】
1、一种含有多种维生素的稳定冻干制剂，其特征在于该冻干制剂至少包含四种脂溶性维生素、胆酸类物质和磷脂。2、权利要求1所述的冻干制剂，其中所说的四种脂溶性维生素是维生素K、维生素A、维生素D和维生素E，或者它们的类似物。3、权利要求1所述的冻干制剂，其中胆酸类物质包括甘氨胆酸、胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨熊脱氧胆酸或其相应的盐。4、权利要求3所述的冻干制剂，其中胆酸类物质为甘氨胆酸。5、权利要求1所述的冻干制剂，其中所述的磷脂选自以下物质中的至少一种：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和蛋黄磷脂。6、权利要求1-5所述的冻干制剂，其中该冻干制剂还进一步包含水溶性的维生素。7、权利要求7所述的冻干制剂，所说的水溶性的维生素选自以下物质中的一种或多种：维生素B1、维生素B2、维生素B3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王显著，李波，冉伟，陈振华，赵小萍，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，上海复星医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]