递送高水溶性药物的组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于递送高水溶性药物（如长春花生物碱类）的组合物，及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】递送高水溶性药物的组合物
本专利技术涉及一种用于递送高水溶性药物如长春花生物碱类的乳剂组合物。
技术介绍
尽管人们进行了多年的研究来开发更加有效和安全的癌症治疗剂，但目前的抗肿瘤药物仍对病人产生很大的毒性。抗肿瘤药物如化疗药的常见系统性毒性包括：骨髓抑制、衰弱、外周神经病、呼吸困难、脱发等。更严重的是，许多静脉注射的抗肿瘤药物可在注射部位产生局部反应，导致静脉刺激、疼痛、组织坏死和/或血栓性静脉炎。化疗药引起的注射部位反应的结果可包括极度疼痛、早期中断药物治疗、伤口难以愈合、疤痕、永久性的组织损伤，更严重者需截肢。从植物长春花(Vinca rosea)中分离的生物碱类及其衍生物通称为“长春花生物碱类”，已经证明可有效地作为多种类型的淋巴瘤、白血病和其他癌症的一线治疗药物。长春新碱和长春碱由长春碱核(catharanthine)部分连接长春多灵组成，它们结构的不同在于长春多灵基团中的一个取代。后来合成了长春地辛，它是长春碱的脱乙酰基氨基甲酰衍生物。后来，利用新型合成方法制备了存在8元而非9元长春碱核环因而与天然化合物不同的化合物，包括长春瑞滨，长春瑞滨通常为酒石酸盐的形式，即重酒石酸长春瑞滨或酒石酸长春瑞滨。长春花生物碱是高细胞毒药物，破坏微管、抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡。不受特定理论约束，一般认为，长春花生物碱类通过结合微管蛋白，即微管的蛋白质亚基，而发挥细胞毒作用。-->长春新碱、长春碱和长春瑞滨是该药物家族中最著名的成员，在临床上广泛应用。虽然长春花生物碱类有相似的结构和作用机制，但抗肿瘤活性和毒性却有所差异。如长春新碱主要用于治疗血液系统的癌症，神经毒性是剂量限制性的；而长春瑞滨被批准作为治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的单药，注射部位的反应是所有长春花生物碱类药物中最严重的。众所周知，所有长春花生物碱类药物都有在注射部位产生不良反应的问题。例如美国目前批准的长春瑞滨产品(诺维本：NAVELBINE)具有“黑框”警告，因为在注射部位会产生严重的反应。据报道，诺维本在注射部位产生局部反应的发生率很高(51-60％)，表现为注射部位疼痛和静脉炎。诺维本的注射部位反应或外渗可以是非常严重的，包括严重的疼痛、刺激、组织坏死直至血栓性静脉炎(GlaxoSmithKline的诺维本产品信息)。诺维本(酒石酸长春瑞滨)为静脉注射用单纯溶液制剂。每小瓶含有相当于10mg(1ml瓶)或50mg(5ml瓶)长春瑞滨的酒石酸长春瑞滨注射用水溶液，pH值为3.5。Rittenberg报告了因诺维本引起的静脉刺激和静脉炎的事后护理和处置(oncol.Nurs.Forum 22：707-10，1995)。Mare报道了预防诺维本的静脉毒性的方法，方法是同时施用抗炎药物如去纤苷或酮咯酸，或将输注方式从推注改为缓慢输注(Support Care Cancer 11：593-6，2003)。然而，长春瑞滨及其他长春花生物碱类的注射部位毒性问题并未从药物制剂形式得到很好解决，长春花生物碱类产品仍然是静脉毒性最强的药物。在控制刺激性药物的注射部位静脉毒性方面，水包油型乳剂可能优于传统的溶液制剂如诺维本所用的制剂。例如，肌肉或静脉注射溶液制剂形式的红霉素或克拉霉素可引起严重的注射部位疼痛，但红霉素或克拉霉素的脂肪乳剂(水包油型)没有局部刺激性(WO90/14094)。然而，水包油型乳剂通常只用于亲脂性的药物，像异丙-->酚、安定、红霉素、克拉霉素等。Desai(美国专利No.4,816,247)揭示了适用于水难溶性的、可离子化的、疏水性药物的乳剂组合物。不受特定理论的限制，通常认为，在水包油型乳剂中，亲脂性药物倾向于溶解在油相中并被油滴包裹和/或包封，从而防止高浓度的药物分子与静脉内皮组织的直接接触，以降低药物的静脉毒性。但是到目前为止，乳剂在防止刺激性药物的静脉毒性方面的应用仅限于亲脂性药物(或疏水性药物)，因为像长春花生物碱类药物等高水溶性的药物在常规乳剂油滴中不能良好地分配。例如，重酒石酸盐形式的长春瑞滨在水中高度可溶，在蒸馏水中的溶解度＞1000mg/ml。因此，本领域需要开发用于递送高水溶性药物的乳剂组合物。本专利技术满足了这一需要，并且提供了其他相关的优点。
技术实现思路
本专利技术提供了用于递送高水溶性药物的组合物和使用该组合物的方法。一方面，本专利技术提供了用于递送高水溶性药物的乳剂组合物，其包含甘油三脂油、乳化剂、稳定剂和水，其中该组合物是含有油相和水相的乳剂，并且所述药物基本上在油相中。在某些实施方案中，高水溶性药物是有静脉毒性的和/或弱碱性的药物。在某些实施方案中，该药物选自多巴胺、环丙沙星、万古霉素、去甲万古霉素、多柔比星、柔红霉素、长春花生物碱类(如长春瑞滨)，及其可药用盐。在某些实施方案中，所述甘油三脂油是含长链脂肪酸的甘油三酯、含中链脂肪酸的甘油三酯或其混合物。在某些实施方案中，所述乳化剂是蛋卵磷脂(egg lecithin)、大豆卵磷脂、合成磷脂或其混合物。在某些实施方案中，所述稳定剂是脂肪酸(如油酸)、核黄素5-磷酸、维生素E琥珀酸酯、胆固醇硫酸酯或其混合物。-->在某些实施方案中，所述药物在水中的溶解度至少为或者大于30，50，75，100，125，150，175，200，250，300，350，400，450，500，550，600，650，700，750，800，850，900，950或1000mg/ml。在某些实施方案中，所述药物与稳定剂的电荷比为1∶1到1∶10。在具体的实施方案中，药物与稳定剂的电荷比为1∶1至1∶5、1∶1至1∶2或1∶1至1∶1.1。在具体的实施方案中，不少于80％，85％，90％，92％，94％，95％，96％，97％，98％或99％的药物存在于乳剂油相中。在某些实施方案中，乳剂组合物中药物的浓度为约1mg/ml-约50mg/ml。在具体的实施方案中，药物在乳剂中的浓度为约2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，35，40，45或50mg/ml。另一方面，本专利技术还提供了一种用于递送高水溶性的、有静脉毒性和弱碱性药物的组合物，其包含通过冷冻干燥此处所述的乳剂制备的固体包油型分散体。另一方面，本专利技术还提供了一种高水溶性的、有静脉毒性刺激的、弱碱性药物的冻干制剂，其中该制剂在水合时形成此处所述的乳剂。在一些实施方案中，当冻干制剂加入液体再生成乳剂时，与冻干前颗粒相比，颗粒大小增加不超过1倍。另一方面，本专利技术还提供了一种治疗癌症的方法，包括对需要的患者施用此处所述的组合物，其中组合物中的药物是长春花生物碱类(如重酒石酸长春瑞滨)。在一些实施方案中，组合物通过静脉给药；在其他某些实施方案中，组合物通过肌肉或动脉给药。附图说明图1显示不同稳定剂对长春瑞滨掺入油相的影响。图2显示油酸钠浓度对长春瑞滨掺入乳剂的影响。图3显示在异种移植人乳腺癌(Bcap-37)的小鼠中，根据实施例8制备的长春瑞滨乳剂与长春瑞滨溶液(MINNUOBIN-实施例11)和葡萄糖溶液(5％)相比的平均肿瘤生长曲线。试验的细节在-->实施例13中详述。图4显示根据实施例8制备的长春瑞滨乳剂在以三种剂量静脉给药至大鼠后的血药浓度。图5显示根据实施例8制备的长春瑞滨乳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包含甘油三脂油、乳化剂、稳定剂、水和高水溶性药物，其中：　　　　（ａ）该组合物是包含油相和水相的乳剂，以及　　　　（ｂ）所述药物主要存在于油相中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-7-12 10/889,2261.一种组合物，包含甘油三脂油、乳化剂、稳定剂、水和高水溶性药物，其中：(a)该组合物是包含油相和水相的乳剂，以及(b)所述药物主要存在于油相中。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述乳剂的pH值为3到7。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物单独使用时有静脉毒性。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物为弱碱性。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物选自多巴胺、环丙沙星、万古霉素、去甲万古霉素、多柔比星、柔红霉素、长春花生物碱类，及其可药用盐。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物是重酒石酸长春瑞滨，其化学名为：3’，4’-二去氢-4’-去氧-C’-去甲长春碱[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸(1∶2)(盐)]，结构如下：或长春瑞滨的其他可药用盐。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述甘油三脂油是含长链脂肪酸的甘油三酯、含中链脂肪酸的甘油三酯或其混合物。8.如权利要求1所述的组合物，其中所述乳化剂是蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、合成磷脂或其混合物。9.如权利要求1所述的组合物，其中所述稳定剂是脂肪酸、核黄素-5-磷酸、维生素E琥珀酸酯、胆固醇硫酸酯或其混合物。-->10.如权利要求9所述的组合物，其中所述脂肪酸是油酸或其药学可接受的盐。11.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在水中的溶解度大于50mg/ml。12.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在水中的溶解度大于100mg/ml。13.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在水中的溶解度大于500mg/ml。14.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在水中的溶解度大于1000mg/ml。15.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物与稳定剂的电荷比为1∶1至1∶10。16.如权利要求1所述的组合物，其中不少于90％的药物存在于乳剂的油相中。17.如权利要求1所述的组合物，其中不少于95％的药物存在于乳剂的油相中。18.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物在组合物中的浓度为1至50mg/mL。19.一种用于递送高水溶性、有静脉毒性、弱碱性药物的组合物，包含：(a)浓度为约0.01％-约5.0％(w/v)的药物(游离碱形式)，(b)浓度为约5％-约10％(w/v)的大豆油，(c)浓度为约5％-约10％(w/v)的中链甘油三酯，(d)浓度为约1.5％-7.5％(w/v)的油酸，(e)浓度为约1.2％-10％(w/v)的蛋卵磷脂，(f)浓度为约10％-15％(w/v)的蔗糖，(g)浓度为约0.005％(w/v)的二水合乙二胺四乙酸钠，(h)氢氧化钠/盐酸，调节pH至pH 3-5，和(i)水。-->20.一种用于递送高水溶性、有静脉毒性、弱碱性药物的组合物，包含：(a)浓度为约0.01％-约5.0％(w/v)的药物(游离碱形式)，(b)浓度为约5％-约20％(w/v)的大豆油，(c...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈献，
申请(专利权)人：北京扬新科技有限公司，陈献，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]