含有提高了水溶解度的非水溶性或微水溶性化合物的组合物制造技术

公开了含有非水溶性或微水溶性化合物与支链环糊精－羧酸的组合物。支链环糊精羧酸可显著地提高化合物的水溶解度。还公开了提高化合物之水溶解度的方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及提高了水溶解度的含非水溶性或微弱水溶性化合物组合物。具体地说，本专利技术涉及含有非水溶性或微弱水溶性化合物的组合物，所说的化合物可用作药物、化妆品、农用化学品、食品和饮料等，化合物的水溶解度因其与作为新的环糊精衍生物的支链环糊精-羧酸结合而得以提高。在医药领域中，最常见和重要的问题是如何提高非水溶性或微水溶性药物的水溶解度。环糊精已被用作食品添加剂或化妆品添加剂，或者用于提供适当的挥发度或改良口味或味道，或改善乳化作用、成粉或稳定性，以及提高药物或农用化学品的溶解度。据信，环糊精的这些效果是通过在环糊精中形成含有医药组合物之活性成份的复合物而产生的。环糊精的各种同系物是已知的。它们的水溶解度随其种类不同而异。例如，α、β和γ环糊精分别由6、7和8个葡萄糖单位组成，它们以一种成环的方式相连接，并且据报导α、β和γ环糊精的水溶解度分别为大约15%、2%和23%。有时，为了使用环糊精提高非水溶性或微水溶性化合物的水溶解度，环糊精本身必须有高水溶解度。然而，常规使用的环糊精的水溶解度都不能令人满意。在药品中用于提高非水溶性和微水溶性化合物之水溶解度的环糊精，因为其作为注射液等用于人体，所以必须是对人体高度安全的。这样，需要有与药物形成适当的复合物，以促进药物在水中的溶解，而对人体又无不良作用的环糊精。本专利技术的主要目的是提供一种含有提高了水溶解度之非水溶性或微水溶性化合物的组合物。本专利技术的另一个目的是提供提高非水溶性或微水溶性化合物在水中的溶解度的方法。本领域技术人员可从参考附图从下面的描述中了解本专利技术的这些及其他目的和优点。本专利技术人已深入研究了使用环糊精提高非水溶性或微水溶性化合物的水溶解度。结果发现，使用具有某些改良特征的新的环糊精，可实现上述目的。从而完成了本专利技术。本专利技术提供一种含有非水溶性或微水溶性化合物及支链环糊精-羧酸的组合物。本专利技术还提供一种提高非水溶性或微弱水溶性化合物在水中之溶解度的方法，该方法包括使水溶性或微弱水溶性化合物与支链环糊精-羧酸相结合。附图说明图1显示6-0-环麦芽-庚糖基-(6→1)-α-α-葡糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸钠(β-CyD-G2-COONa)和β环糊精(β-CyD)对兔红细胞的均裂作用。图2显示β-CyD在0.1M等渗磷酸盐缓冲液(pH7.4)中，于37℃对人红细胞的均裂作用。图3显示支链环糊精-羧酸盐和支链环糊精对α淀粉酶的稳定性。图4显示支链环糊精-羧酸盐和支链环糊精对葡糖淀粉酶的稳定性。图5显示支链环糊精-羧酸盐和支链环糊精对支链淀粉酶的稳定性。图6显示支链环糊精-羧酸盐和支链环糊精对β-葡糖苷酸酶的稳定性。用于本专利技术的支链环糊精-羧酸包括其游离羧酸，和其与碱金属(如锂、钠、钾等)、碱土金属(如铅、镁等)等形成的盐。这些支链环糊精-羧酸可以单独使用或联合使用，或者作为它们的游离羧酸与其盐的混合物使用。支链环糊精-羧酸是在环糊精环的至少一个葡萄糖单位的6-0位上具有至少一个含羧基有机基团的环糊精。在支链环糊精-羧酸中的环糊精环例如具有6、7或8个葡萄糖单位。环糊精环较好有7个葡萄糖单位。环糊精的例子包括α环糊精、β环糊精和γ环糊精。优选的是，含羧基有机基团有1至3个葡萄糖单位，并且在有机基团中至少一个葡萄糖单位的羟甲基基团被氧化成羧基基团。另外优选的是，该有机基团是2-羧乙基或2-羧基-2-羟乙基。支链环糊精-羧酸的例子包括6-O-环麦芽己糖基-(6→1)-α-D-葡糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(以下缩写为α-CyD-G2-COOH;下列其它化合物的缩写同样也表示在括号中)、6-O-环麦芽庚糖基-(6→1)-α-D-葡糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(β-CyD-G2-COOH)、6-O-环麦芽辛糖基-α-D-葡糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(γ-CyD-G2-COOH)、6-O-环己麦芽庚糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(α-CyD-G1-COOH)、6-O-环麦芽庚糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(β-CyD-G1-COOH)、6-O-环麦芽辛糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(γ-CyD-G1-COOH)、2-O-(6-环麦芽己糖基)-乙酸(α-CyD-CH2COOH))、2-O-(6-环麦芽庚糖基)-乙酸(β-CyD-CH2COOH)、2-O-(环麦芽辛糖基)-乙酸(γ-CyD-CH2COOH)、3-O-(6-环麦芽庚糖基)-丙酸(3-羟基丙基-β-CyD-COOH)、2-羟基-3-O-(6-环麦芽庚糖基)-丙酸(2，3-二羟丙基-β-CyD-COOH)、7c-二-O--(1→6)-麦芽庚糖(二麦糖基-β-CyD-COOH)及它们的上述盐。具体地说，6-O-环麦芽己糖基-(6→1)-α-D-葡糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(α-CyD-G2-COOH)、6-O-环麦芽庚糖基-(6→1)-α-D-葡糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(β-CyD-G2-COOH)和6-O-α-环麦芽辛糖基-α-D-葡糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(γ-CyD-G2-COOH)是分别含有α-环糊精(含有6个葡萄糖单位)、β-环糊精(含有7个葡萄糖单位)和γ-环糊精(含有8个葡萄糖单位)的支链环糊精-羧酸。在这些支链环糊精-羧酸中，麦芽糖作为分支通过α-(1→6)键连接到环糊精环的一个葡萄糖单位上，并且使麦芽糖末端葡萄糖单位第6位上的羟甲基(-CH2OH)被氧化成羧基而得到葡糖醛酸。6-O-环麦芽己糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(α-CyD-G1-COOH)、6-O-环麦芽庚糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(β-CyD-G1-COOH)和6-O-环麦芽辛糖基-(6→1)-α-D-葡糖醛酸(γ-CyD-G1-COOH)是新的支链环糊精-羧酸。在这些支链环糊精-羧酸中，葡萄糖作为分支通过α-(1→6)键连接环糊精环中的一个葡萄糖单位上，而且葡萄糖分子第6位上的羟甲基(-CH2OH)被氧化成羧基，而生成葡糖醛酸。此外，2-O-(6-环麦芽己糖基)-乙酸(α-CyD-CH2COOH)，2-O-(6-环麦芽庚糖基)-乙酸(β-CyD-CH2COOH)，和2-O-(6-环麦芽辛糖基)-乙酸(γ-CyD-CH2-COOH)，也都是新的支链环糊精-羧酸，其中羧甲基基团作为分支连接到环糊精环的一个葡萄糖单位上。例如可按下述方法制备这些新的环糊精-羧酸或其盐。如制备6-O-环麦芽己糖基-(6→1)-α-D-葡糖基-(4→1)-O-α-葡糖醛酸(α-CyD-G2-COOH)、6-O-环麦芽庚糖基-(6→1)-α-D-葡糖基-(4→1)-O-α-D-葡糖醛酸(β-CyD-G2-COOH)和6-O-环麦芽辛糖基-α-D-葡糖基-(1→6)-O-α-D-葡糖醛酸(γ-CyD-G2-COOH)或其盐时，须首先制备麦芽糖基-α-环糊精(G2-α-CyD)、麦芽糖基-β-环糊精(G2-β-CyD)和麦芽糖基-γ-环糊精(G2-γ-CyD)。例如，可使用由伪单胞菌属微生物产生的异淀粉酶(Susumu Hizukuri，Amilase Symposium(1985))，使α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精与麦芽糖缩合，制本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有非水溶性和微水溶性化合物及支链环糊精－羧酸的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：宇田良明，山内贵子，中山康，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]