磷脂与抗炎药物的无菌制剂及其制备和使用方法技术

本发明专利技术公开了一种磷脂和抗炎药物的经过滤除菌的组合物，其中该抗炎药物是非甾体抗炎药物（ＮＳＡＩＤ）、环加氧酶２（ＣＯＸ－２）抑制剂或其混合物。还公开了一种用于制备这些无菌组合物的方法且包括通过除菌过滤膜进行的过滤步骤。经由注射、局部给药，或按照给药方案，使用这些无菌组合物处理意外伤害和战场损伤的方法或对神经系统损伤（特别是在无意识患者中）的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷脂与抗炎药物的无菌制剂及其制备和使用方法                    相关申请本申请要求2003年7月31日提交的美国临时申请系列号60/491,568的临时优先权。                    专利技术背景1.专利
本专利技术涉及包含磷脂(PL)和抗炎药物(AIP)如非甾体抗炎药物(NSAID)、环加氧酶2(COX-2)抑制剂等或其混合物或组合的无菌组合物，以及用于制备和使用它们的方法，其中该制剂能够通过具有足够小孔径的滤器，得到被认为用于医疗应用无菌的滤液。更具体而言，本专利技术涉及一种包括磷脂(PL)和抗炎药物(AIP)的可膜过滤的、无菌的、PL-AIP组合物，其中AIP包括NSAID、COX-2抑制剂等，或其混合物或组合，且其中优选PC-AIP组合物是PL与AIP的缔合复合物。本专利技术还涉及用于制备所述无菌制剂的方法，其中该方法包括以下步骤：将抗炎药物加入到含磷脂脂质体和/或磷脂胶束的含水组合物中，形成被认为用于医疗应用无菌的可过滤组合物。本专利技术还涉及使用所述无菌组合物的方法，其中该方法包括将该无菌组合物口服、局部、静脉内、动脉内施用于动物包括人或直接给予到其组织部位中，从而改善已知NSAID和COX-2抑制剂可改善的炎症、疼痛、发热或其它症状。2.相关技术描述关于磷脂和抗炎药物的背景，读者可参考美国专利No.：4,918,063；5,043,329；4,950,656；5,032,585；5,763,422；和5,955,451和PCT/US01/51605，其引入此处作为参考。在手术后的疼痛处理中，卫生保健专业人员通常被要求给予阿片，其它有效的止痛剂，或两者。虽然已经证实了这些药物治疗的疼痛处-->理性质，但它们也具有许多潜在的副作用，包括恶心、呕吐、便秘、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制和镇静。虽然非甾体抗炎药物(NSAID)可提供抗炎和止痛作用，但它们只限于口服或直肠给药，从而大大限制了NSAID在手术后条件下的使用。目前，酮咯酸氨丁三醇是唯一可静脉内、肌内或口服给药的NSAID。因此，本领域仍然需要更广范围的、与磷脂组合的抗炎药物的改进无菌制剂，这样一来，就可在不会同时对疏水膜和/或层造成损害的情况下，感受抗炎药物的抗炎优点，或可内部给药，这是因为该组合物是无菌的。                      专利技术概述本专利技术提供包含磷脂(PL)和抗炎药物(AIP)的无菌组合物，其中该AIP包括NSAID、COX-2抑制剂等，或其混合物或组合，其中该组合物在足以进行过滤的pH范围下是可无菌过滤的，且该滤器具有足够小的孔径，从而形成被认为用于医疗应用无菌的PL-AIP组合物。本专利技术的组合物可包括一种或多种磷脂和一种或多种抗炎药物，即，包括一种或多种磷脂和单一抗炎药物的组合物、包括单一磷脂和一种或多种抗炎药物的组合物或包括一种或多种磷脂和一种或多种抗炎药物的组合物。这种组合物可以是分开制备的PL-AIP组合物或包括一种或多种磷脂和/或一种或多种抗炎药物的组合物的混合物；条件是存在促进该组合物通过除菌滤器的pH范围，从而形成被认为用于医疗应用特别是疼痛处理时无菌的组合物，其中将该组合物直接注射到动物包括人体中。本专利技术提供磷脂和抗炎药物包括NSAID、COX-2抑制剂等或其混合物或组合的无菌组合物，其中该组合物在足以使该组合物通过滤器，从而形成医疗无菌组合物的pH范围下是可过滤除菌的。本专利技术提供用于制备无菌组合物的方法，包括在搅拌条件和可操作pH范围下，使包括磷脂和抗炎药物的含水组合物接触，从而形成搅拌磷脂/抗炎药物(PL-AIP)制剂的步骤，其中该可操作pH范围可使该PL-AIP制剂通过除菌滤器。该方法还包括使该搅拌PL-AIP制剂通过具有足够小孔径的滤器如膜滤器，从而产生过滤除菌的PL-AIP组合-->物，用于需要有效量疼痛处理组合物直接注射到动物包括人体中的医疗应用的步骤。本专利技术提供用于施用药学有效量的过滤除菌的磷脂/抗炎药物(PL-AIP)组合物的方法，包括将有效量的本专利技术组合物口服给药、局部给药、静脉内给药、动脉内给药或直接给药到组织部位中的步骤，其中该给药可以是单次给药、定期给药、间歇给药、或按照任何给药方案给药，其可包括一次或多次口服、局部、静脉内、动脉内、直接至组织部位中的给药或这些给药形式的组合。本专利技术提供治疗脊髓损伤、创伤性脑损伤、中风、对外周神经系统的损伤、对中枢神经系统的损伤或对具有神经组织的其它系统的损伤的方法，优选该损伤伴有炎症，其中该方法包括将本专利技术组合物给予动物包括人，或直接给予到动物包括人的损伤部位或给予到血液或其它体液中的步骤。本专利技术提供治疗野外损伤如战斗损伤或意外伤害损伤的方法，其中该方法包括将一定量本专利技术组合物直接给予到损伤处或给予到周围组织，从而减轻炎症，同时防止损伤溃疡形成，或同时维持可能与损伤部位有关的疏水膜和/或层的完整性，其中所给予组合物的量足以引起所需药理学作用。本专利技术提供一种用于制备包括磷脂如磷脂酰胆碱(PC)和抗炎药物如非甾体抗炎药物(NSAID)、COX-2抑制剂或其混合物或组合的无菌过滤制剂的方法，其中该方法包括干燥含磷脂的溶剂溶液，从而形成磷脂膜的步骤。然后在搅拌，如声处理或其它等效搅拌技术下，将该磷脂膜重悬于NSAID、COX-2抑制剂或其混合物或组合的溶液中，其中将该溶液维持在接近NSAID的pKa值的pH下，形成包括PC-NSAID脂质体或胶束的含水组合物。然后使该含水组合物通过或挤压通过具有足够小孔径的滤器，产生无菌过滤的组合物，其中该孔径约为0.22μm或更小。调节所得无菌过滤的组合物(一种水溶液)至生理pH，使它成为适于经由静脉内注射、动脉内注射、肌内注射、直接注射到组织部位中或直接注射到损伤部位中的可注射剂。理想地，该组合物适于-->经由直接注射到肌体，如静脉内、动脉内或直接注射到患病组织中而进行手术后给药，从而减轻炎症、疼痛和其它手术后症状。该无菌组合物可用于创伤敷料、创伤软膏，或可在野外特别是战场条件下直接给予创伤处的任何其它材料中。本专利技术还提供一种注射装置，它包括含足以引起所需药理学作用的体积的本专利技术组合物的贮器、与贮器可操纵连接的活塞和与贮器另一端可操纵连接的针头，其中当压下活塞时，可将体积通过针头注射。本专利技术还提供一种用于紧急给予缓解疼痛的无菌可注射PL-AIP组合物的试剂盒，其中该试剂盒包括带有手动或电动注射器的注射装置、无针注射系统或可将该组合物注射到动物包括人体内的其它装置。该试剂盒还包括容器，所述容器所含至少一种PL-AIP组合物的剂量足以引起所需的药理学作用。                       定义除非另有说明，下列术语具有下列含义：术语“流体”是指液体和液体的任意混合物以及具有流体性质的固体，例如，在标准温度和压力下是可流动的或具有适当流动性，包括但不限于，固体在液体中的分散液、乳液、浆液、微乳、胶态混悬液、混悬液、脂质体混悬液、胶束混悬液等。术语“分子缔合或缔合的复合物”是指经由任何已知的稳定化原子或分子水平相互作用缔合的两种或更多分子种类的组合，其中的相互作用包括但不限于，键合相互作用，如共价键合、离子键合、氢键合、配位键合、或任何其它分子键合相互作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含磷脂和抗炎药物的过滤除菌的组合物，它能够通过具有足够小孔径的除菌滤器，从而得到能够通过注射给药的无菌组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-31 60/491,5681.一种包含磷脂和抗炎药物的过滤除菌的组合物，它能够通过具有足够小孔径的除菌滤器，从而得到能够通过注射给药的无菌组合物。2.权利要求1的组合物，其中足够小的孔径是约0.22μm或更小。3.权利要求1的组合物，其中该磷脂是具有下式的化合物及其混合物和组合：其中R’是H、OH或Cl且R是：(a)具有1-6个碳原子的烷基，任选被氨基、烷氨基、二烷氨基或杂环基取代，其中烷氨基和二烷氨基取代基中的烷基具有1-5个碳原子且在二烷氨基取代烷基的情况下相同或不同；(b)卤素；(c)芳硫基，优选氯取代；(d)具有5-7个碳原子的环烷基氨基；或(e)具有1或2个杂原子的饱和5或6元含氮杂环基；且R1和R2是8-32个碳原子的饱和或不饱和取代；R3是H或CH3，且X是H或COOH；且R4是＝O或H2。4.权利要求1的组合物，其中该磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、其它二饱和磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸鞘磷脂或其它神经酰胺、其它两性离子磷脂、含磷脂的油如来源于大豆的卵磷脂油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱(DLL-PC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、大豆磷脂酰胆碱(大豆-PC或PCs)和卵磷脂酰胆碱(卵-PC-->或PCE)。在DPPC—一种饱和磷脂中，饱和脂族取代R1和R2是CH3-(CH2)14，R3是CH3且X是H。在DLL-PC—一种不饱和磷脂中，R1和R2是CH3-(CH2)4-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)7，R3是CH3且X是H。在卵PC中，其是不饱和磷脂的混合物，R1主要含有饱和脂族取代(例如，棕榈酸或硬脂酸)，且R2主要是不饱和脂族取代(例如，油酸或花生四烯酸)。在大豆-PC中，其除饱和磷脂(棕榈酸和硬脂酸)外是不饱和磷脂的混合物，[油酸、亚油酸和亚麻酸]，及其混合物或组合。5.权利要求1的组合物，其中该磷脂选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱，及其混合物或组合。6.权利要求1的组合物，其中该抗炎药物选自非甾体抗炎药物(NSAID)、环加氧酶2(COX-2)抑制剂及其混合物或组合。7.权利要求6的组合物，其中该NSAID选自：丙酸药物包括非诺洛芬钙(Nalfon.RTM.)、氟比洛芬(Ansaid.RTM.)、舒洛芬、苯洛芬、布洛芬(处方Motrin.RTM.)、布洛芬(200mg.非处方药Nuprin，Motrin 1B.RTM.)、酮洛芬(Orduis，Oruvall.RTM.)、甲氧萘丙酸(Naprosyn.RTM.)、甲氧萘丙酸钠(Aleve，Anaprox，Aflaxen.RTM.)、和奥沙普嗪(Daypro.RTM.)；乙酸药物包括双氯芬酸钠(Voltaren.RTM.)、双氯芬酸钾(Cataflam.RTM.)、依托度酸(Lodine.RTM.)、吲哚美辛(Indocin.RTM.)、酮咯酸氨丁三醇(Acular，Toradol.RTM.肌内)、和酮咯酸(口服，Toradol.RTM.)；酮类药物包括萘丁美酮(Relafen.RTM.)、舒林酸(Clinoril.RTM.)、和托美汀钠(Tolectin.RTM.)；芬那酯类药物包括甲氯芬那酸钠(Meclomen.RTM.)、甲芬那酸(Ponstel.RTM.)等；昔康类药物如吡罗昔康(Dolibid.RTM.)等；水杨酸类药物如二氟尼柳(Feldene.RTM.)、和阿司匹林；吡唑啉酸类药物包括羟保松(Tandearil.RTM.)、和保泰松(Butazolidin.RTM.)；对乙酰氨基酚(Tylenol.RTM.)，及其混合物或组合。8.权利要求6的组合物，其中该COX-2抑制剂选自塞来昔布、美洛昔康、双氯芬酸、美洛昔康、吡罗昔康、或新批准的COX-2抑制剂或其混合物或组合。-->9.权利要求1的组合物，其中该组合物包含磷脂与抗炎药物的缔合复合物。10.一种包含磷脂和抗炎药物的过滤除菌的组合物，它能够通过具有足够小孔径的除菌滤器，从而得到能够通过注射给药用于手术之前、手术过程中和手术之后疼痛处理的无菌组合物。11.一种用于制备无菌组合物的方法，包括下列步骤：在搅拌条件和足以促进该组合物的过滤除菌的pH下，使磷脂与抗炎药物在缓冲液中接触；并使该搅拌组合物通过滤器，产生过滤除菌的磷脂/抗炎药物组合物，其中该滤器包括具有足够小孔径的孔，从而得到适于在动物包括人体中直接注射的过滤除菌的磷脂/抗炎药物组合物。12.权利要求11的方法，还包括下列步骤：调节过滤除菌的磷脂/抗炎药物组合物至生理pH。13.权利要求11的方法，其中该直接注射选自静脉内注射、动脉内注射、肌内注射、直接注射到组织部位中、直接注射到损伤部位中及按照包括一次或多次静脉内注射、动脉内注射、肌内注射、直接注射到组织部位中、直接注射到损伤部位中的注射方案注射。14.一种用于制备无菌过滤的抗炎药物组合物的方法，包括下列步骤：将磷脂(PL)溶于溶剂中形成PL溶液，从PL溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：LM里奇滕博格，EJ戴尔，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]