本发明专利技术提供了水包油型（Ｏ／Ｗ）乳液，在细菌或病毒悬液尤其是那些浓缩的和非纯化的或弱纯化的细菌或病毒悬液存在下具有提高的稳定性。本发明专利技术的乳液可以作为递送包括至少一种免疫原的药物组合物的载体，特别地，免疫原选自灭活病原体、减毒病原体、亚单位、重组表达载体和质粒或其组合。一实施方案中，本发明专利技术提供了可注射的水包油型（Ｏ／Ｗ）乳液，包括：（１）含有免疫原的水溶液，所述免疫原选自灭活的猪肺炎枝原体（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）细菌、灭活的猪环状病毒２型（ＰＣＶ－２）病毒或其组合；（２）矿物油；（３）非离子亲脂性表面活性剂；和（４）具有低ＨＬＢ值的非离子亲水性表面活性剂，其包括乙氧基化失水山梨醇脂肪酸二酯（通常具有１１至１３的ＨＬＢ值）；（５）具有１３至４０的高ＨＬＢ值的非离子亲水性表面活性剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含水包油乳液的疫苗制剂本申请要求2003年7月24日提交的US临时申请No.60/490,345的优先权，其内容以其整体引入作为参考。 专利
本专利技术涉及水包油型乳液、及其作为佐剂的用途和含有其的药物、免疫或疫苗组合物。 相关技术的描述在疫苗中使用佐剂是公知的。佐剂是这样的化合物：当与疫苗抗原组合时，与疫苗抗原单独诱导的应答相比较，提高了对疫苗抗原的免疫应答。促进抗原免疫原性的策略中有使疫苗抗原成为颗粒的那些，聚合或乳化疫苗抗原的那些，封装疫苗抗原的方法，提高宿主先天细胞因子应答的方法，以及使疫苗抗原靶向抗原呈递细胞的方法(Nossal，1999，Fundamental Immunology.Paul(编辑)，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa，；Vogel和Powel，1995，Vaccine Design.The subunit and Adjuvant Approach.Powell和Newman(编辑)，Plenum Press，NY，N.Y.p.141)。由于佐剂在提高疫苗抗原免疫原性中的实质性作用，在疫苗配制中使用佐剂实际上已是普遍的了(Nossal，1999，上文；Vogel和Powel，1995，上文；以及参见PCT公开WO97/18837，其教导在此引入作为参考)。本领域公知的常用佐剂，性质上是多种多样的。例如，它们可以由水不溶性无机盐、脂质体、胶束或乳液组成，即弗氏佐剂。其它佐剂可在Vogel和Powel，1995，提及的上文中找到。尽管不存在佐剂作用的单一机理，一个基本特征是与疫苗抗原单独诱导的应答相比较，它们显著提高对疫苗抗原的免疫应答的能力，(Nossal，1999，上文；Vogel和-->Powel，1995，上文)。在这点上，一些佐剂对增进体液免疫应答更有效；其它佐剂对提高细胞介导的免疫应答更有效(Vogel和Powel，1995，上文)；以及另一组佐剂同时提高了对抗疫苗抗原的体液和细胞介导的免疫应答(Vogel和Powel，1995，上文)。通常，疫苗制剂中所用的乳液包括油、水溶液和表面活性剂的混合物。一些乳液掺入了亲脂性表面活性剂如Span 80和亲水性表面活性剂如吐温80。这些乳液还可含有已知具有离子表面活性剂特性的化合物如卵磷脂或皂苷。然而，观察到乳液用作疫苗佐剂的稳定性问题，尤其是在储存或运输过程中。当这些组合物含有浓缩的免疫原，尤其是非纯化的浓缩免疫原时，这尤其真实。通常，这是将佐剂用于灭活(死)疫苗中的情况。多价疫苗组合物中这问题甚至更显著，因为免疫原在相同体积的稀释液中更浓缩。使用佐剂的另一问题是与不良事件如毒性或注射部位局部炎症的风险相关。例如，注射后可导致局部炎症反应和/或肉芽肿。为了限制这样的不良反应，可减少乳液中的表面活性剂和其它成分；然而，这种减少然后可能导致疫苗组合物稳定性的下降。因此，存在对新的佐剂和含有该佐剂的安全性和稳定性提高的疫苗组合物的需要。 专利技术概述本专利技术的第一个实施方案中提供了新的水包油型(O/W)乳液，在细菌或病毒悬液尤其是那些浓缩的和非纯化的或弱纯化的细菌或病毒悬液存在下具有提高的稳定性。本专利技术的另一实施方案提供了稳定的、安全的和容易给药的，尤其是可注射的O/W乳液，作为包括至少一种活性成分的药物组合物的递送载体，活性成分可更特别地是免疫原。本专利技术的另一实施方案提供了稳定的、安全的和可注射的O/W乳液，作为佐剂来提高免疫原诱导的免疫应答。特别地，本专利技术提供了新的佐剂，当其用于含有免疫原的疫苗组合物中时，提高了接种者对-->免疫原的细胞免疫应答、体液免疫应答，或优选两种应答。本专利技术的另一实施方案提供了稳定的、安全的并包括O/W乳液的免疫原性组合物或疫苗。本专利技术的再一实施方案提供了使用本专利技术的佐剂制备疫苗组合物的方法；所获得的疫苗组合物；及其使用方法。本专利技术的再一实施方案提供了一种试剂盒，包括第一个小瓶中的免疫原或其它药品，和第二个小瓶中的根据本专利技术制得的佐剂，将佐剂设计成在使用前与免疫原或其它疫苗产品混合。一优选实施方案中，本专利技术提供了可注射的水包油型(O/W)乳液，包括：(1)含有免疫原的水溶液；(2)矿物油；(3)非离子亲脂性表面活性剂；(4)具有低HLB值的非离子亲水性表面活性剂，其包括乙氧基化失水山梨醇脂肪酸二酯(通常具有11至13的HLB值)。另一优选实施方案中，本专利技术提供了可注射的水包油型(O/W)乳液，包括：(1)含有免疫原的水溶液；(2)具有大于13且低于40的高亲水-亲脂平衡(HLB)值的非离子亲水性表面活性剂，尤其是HLB≥13.5，优选HLB≥14；(3)矿物油；(4)非离子亲脂性表面活性剂；(5)具有低HLB值(约9至约13的HLB值)的非离子亲水性表面活性剂。再一优选实施方案中，本专利技术提供了包括新乳液的疫苗组合物，含有至少一种适于引发接种者免疫应答的免疫原。本专利技术进一步提供了这样的组合物，其中乳液作为佐剂来提高由免疫原诱导的免疫应答，尤其是，提高细胞应答、体液应答，或优选提高两者。本专利技术另一优选实施方案中，本专利技术提供了制备疫苗组合物的方-->法，其中将免疫原尤其是冻干形式的或水溶液中的免疫原与根据本专利技术的佐剂混合。免疫原可以选自：灭活病原体、减毒病原体、亚单位抗原、包括质粒的重组表达载体，等等。病原体可以是细菌、病毒、原生动物或真菌来源的或免疫原可以构成抗毒素。另一优选实施方案中，本专利技术提供了诱导接种者对抗病原体的免疫应答的方法，包括将本专利技术的疫苗组合物给药于接种者。另一优选实施方案中，本专利技术提供了包括至少两个小瓶的试剂盒，第一个小瓶中是免疫原，尤其是冻干形式的或含水介质溶液中的免疫原，第二个小瓶中是根据本专利技术的佐剂或乳液。注意到本说明书尤其是权利要求中，术语如包含(“comprises”、“comprised”、“comprising”)等等可具有美国专利法中归属于这样术语的含意；例如，它们可以意思是“包括”(“includes”、“included”、“including”)，等等；以及术语如：“基本上由……组成”(“consisting essentially of”和“consists essentiallyof”)具有美国专利法归于它们的含意，例如，它们允许未明确引述的要素，但是排除现有技术中发现的要素或影响本专利技术基础的或新的特征的要素。公开了这些和其它实施方案或从以下的详述这些和其他实施方案是显而易见的且这些和其他实施方案包括于以下的详述中。 附图简述对本领域技术人员，本专利技术的完整和使其能实施的公开，包括其最佳方式，更具体地列于说明书的剩余部分，包括对附图的参照，其中：图1说明了根据实施例3接种疫苗后28天攻击小猪的肺损害分值。通过十字显示平均值，通过方框表示下四分位数和上四分位数，通过方框中的水平线表示统计学中值，通过垂直线表示最小至最大的值。图2说明了根据实施例4接种疫苗后20周攻击小猪的肺损害分-->值。通过十字显示平均值，通过方本文档来自技高网...
【技术保护点】
疫苗组合物，包含可注射水包油型（Ｏ／Ｗ）乳液，其包括：（ｉ）含有至少一种免疫原的水溶液；（ｉｉ）矿物油；（ｉｉｉ）非离子亲脂性表面活性剂；（ｉｉｉｉ）具有１３至４０的高亲水亲脂平衡（ＨＬＢ）值的非离子亲水性表面活性剂；和；（ｉｖ）具有９至１３的低亲水亲脂平衡（ＨＬＢ）值的非离子亲水性表面活性剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-7-24 60/490,3451.疫苗组合物，包含可注射水包油型(O/W)乳液，其包括：(i)含有至少一种免疫原的水溶液；(ii)矿物油；(iii)非离子亲脂性表面活性剂；(iiii)具有13至40的高亲水亲脂平衡(HLB)值的非离子亲水性表面活性剂；和；(iv)具有9至13的低亲水亲脂平衡(HLB)值的非离子亲水性表面活性剂。2.权利要求1的组合物，其中高HLB非离子亲水性表面活性剂以0.1-1.5％的浓度存在，以乳液的重量体积比(w/v)表示。3.权利要求2的组合物，其中表面活性剂的百分比为约4％至约6％重量/体积。4，权利要求1的组合物，其中低HLB非离子亲水性表面活性剂以1％至8％的浓度存在，以乳液的重量体积比(w/v)表示。5.权利要求1的组合物，其中非离子亲脂性表面活性剂以0.1％至2.5％的浓度存在，以乳液的重量体积比(w/v)表示。6.权利要求1的组合物，其中矿物油以20％至40％(v/v)的浓度存在。7.权利要求1的组合物，其中乳液具有33-66℃的相转变温度(PIT)。8.权利要求1的组合物，其中低HLB非离子亲水性表面活性剂选自乙氧基化失水山梨醇脂肪酸三酯、乙氧基化失水山梨醇脂肪酸二酯、乙氧基化失水山梨醇脂肪酸单酯、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化蓖麻油及其组合。9.权利要求8的组合物，其中所述乙氧基化脂肪酸酯的酯选自油酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、异硬脂酸酯、月桂酸酯及其组合。10.权利要求1的组合物，其中非离子亲脂性表面活性剂选自失-->水山梨醇脂肪酸酯、二缩甘露醇脂肪酸酯、二乙氧基化二缩甘露醇脂肪酸酯、三乙氧基化二缩甘露醇脂肪酸酯、四乙氧基化二缩甘露醇脂肪酸酯及其组合。11.权利要求10的组合物，其中脂肪酸酯的酯选自油酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、异硬脂酸酯、月桂酸酯及其组合。12.权利要求1的组合物，其中高HLB非离子亲水表面活性剂选自乙氧基化失水山梨醇脂肪酸单酯、乙氧基化脂肪醇、乙氧基化脂肪酸、非离子嵌段共聚物及其组合。13.权利要求12的组合物，其中乙氧基化失水山梨醇单酯选自乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯、乙氧基化失水山梨醇单棕榈酸酯、乙氧基化失水山梨醇单硬脂酸酯、乙氧基化失水山梨醇单油酸酯及其组合。14.权利要求1的组合物，其中矿物油选自石蜡油、...
【专利技术属性】
技术研发人员：AGA帕里索特，SMC德斯格勒斯布勒彻特，RM诺德戈伦，C查雷勒，
申请(专利权)人：梅瑞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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