一种新的抗炎雄甾化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种新的局部抗炎效果更好、全身副作用更小的糖皮质激素（１）Ｒ↓［１］为１２个碳以内烃基。优选Ｃ↓［１－４］的烷基，特别优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。本发明专利技术还提供了一种化合物（１）的合成方法以氟替卡松（ＣＡＳ：９０５６６－５３－３）（２）为起始原料，在有机溶剂中与酰化试剂氯甲酸酯（３）反应得到氟替卡松１７－碳酸酯（１）。本发明专利技术还公开了以化合物（１）为活性成分的药物组合物及化合物（１）在制备治疗人或哺乳动物疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的抗炎和抗过敏的雄甾化合物及其合成方法。本专利技术一种以所述雄甾化合物为活性成分的药物制剂及该雄甾化合物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。
技术实现思路
作为抗炎剂和抗过敏剂的糖皮质激素广泛的用于治疗人或哺乳动物的局部炎症性和变应性疾病如支气管哮喘(bronchial asthma)、变应性鼻炎(allergic rhintis)、银屑病(Psoriasis)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease arthritis，IBD)等，由于传统的糖皮质激素如地塞米松、泼尼松等在治疗局部炎症时会产生较强的全身糖皮质激素作用，如会造成柯兴氏综合症(Cushing syndromes)、骨质疏松、而对儿童使用时，会影响儿童的生长发育，因此人们一直致力于寻找一种全身糖皮质激素作用更小、局部抗炎作用更好的糖皮质激素。 丙酸氟替卡松是由葛兰素史克公司开发并于20世纪90年代上市的一种新型吸入性糖皮质激素，最早由美国专利US4335121公开，具有很高的局部活性和较低的不良反应，下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用极小，因此广泛的被用于治疗哮喘、变应性鼻炎、皮炎等疾病。现有的制剂主要有丙酸氟替卡松气雾剂(商品名辅舒酮，葛兰素史克公司生产)、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂(商品名辅舒良，葛兰素史克公司生产)、以及0.01％、0.05％的丙酸氟替卡松软膏。 中国专利CN01816662.8公开了一种作为抗炎剂的6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羧基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸-S-氟甲酯(氟替卡松糠酸酯)，该专利公开了作为抗炎剂的氟替卡松糠酸酯在人肝细胞中转化为无活性的酸代谢物比氟替卡松丙酸酯快大约5倍，从而使其全身作用更小，使用更为安全。
技术实现思路
本专利技术提供了一种局部抗炎效果更好、全身副作用更小的糖皮质激素， R1为12个碳以内烃基。优选C1-4的烷基，特别优选甲基、乙基。丙基、异丙基、丁基、异丁基。 本专利技术还公开了化合物(1)的一种合成方法，以氟替卡松(CAS90566-53-3)(2)为起始原料，在有机溶剂中与酰化试剂氯甲酸酯(3)反应得到氟替卡松17-碳酸酯。 本专利技术公开的化合物(1)的制备方法，所述反应的有机溶剂可以是酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二甘醇二甲醚等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，以及碱性有机溶剂如吡啶，三乙胺，二甲基甲酰胺(DMF)等。可以选用这些有机溶剂中的一种或几种；优选四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，DMF，吡啶中的一种或几种溶剂；为中和反应时产生的氯化氢、优选采用碱性溶媒，吡啶或三乙胺，还优选在反应时中加入碱性物质碱性物质包括有机碱或无机碱，例如三级胺，无机碱等。其中，三级胺可以是吡啶，三乙胺，喹啉，N，N-二甲基苯胺等；无机碱可以是小苏打，碳酸钙，氢氧化钠等。为了提高反应速率，可以在反应时加入酰化催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)，N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)等，可以选用这些催化剂中的一种或几种，优选4-二甲氨基吡啶或N，N′-二环己基碳二亚胺。所述酰化试剂与氟替卡松(2)反应的温度是-10℃～30℃；优选0℃～10℃。用TLC监测反应的进程，当有最大量的终产物(1)生成时，反应结束。 本专利技术还公开了所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物药物中的应用。 本专利技术还公开了所述式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化合物在制备治疗人或哺乳动物抗炎或抗过敏药物中的应用。特别优选在制备治疗人或哺乳动物皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化；眼部炎症如结膜炎；炎症性肠病如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎；及自体免疫性疾病如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、天疱疮等疾病的药物中的应用。本专利技术所述的“治疗”可以延伸为疾病的预防和诊断。 本专利技术公开的式(I)化合物在治疗人或哺乳动物疾病药物中的剂量为0.1μg-200μg/kg/天，优选0.5μg-50μg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体重一般按照50kg计算，所以本专利技术中所述人用剂量可以按照实际体重计算，也可以按照上述剂量×50计算。 本专利技术还公开了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(1)所述的任意一种或几种的化合物和一种或几种可药用的辅料。 本专利技术所公开的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物包括但不仅限于适用于口服给药、口腔给药、舌下给药、胃肠外给药、局部或直肠给药的药物组合物，特别优选为局部给药的药物组合物。 所述的局部给药的药物组合物包括但不仅限于吸入剂如气雾剂、粉雾剂、喷雾剂；鼻用制剂如鼻用喷雾剂、滴鼻剂、外用制剂包括如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、贴剂、散剂；口腔给药制剂如可咀嚼或可吮吸的片剂或丸剂、口腔粘贴片；局部腔道制剂如栓剂、阴道栓剂、保留灌肠剂；眼用制剂如滴眼剂；以及脂质体或微胶囊制剂。优选为吸入剂、鼻用制剂和外用制剂。 所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物在治疗人或哺乳动物疾病时剂量以氟替卡松计为0.1μg-200μg/kg/天，优选0.5μg-50μg/kg/天。所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物过敏性、炎症性疾病的剂量以式(1)化合物计为0.1μg-200μg/kg/天，优选0.5μg-50μg/kg/天，所述的药物组合物在使用时采用每天1次或更多的给药方式，优选每天1～3次，也可以采用多天用药一次的给药方式，给药剂量是单天的叠加。 当所述的以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成吸入剂、鼻用制剂用于治疗人或哺乳动物气道炎症气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化时，所述式(1)化合物剂量为0.1μg/kg/天至20μg/kg/天，每日使用1至4次，优选的使用剂量以计为0.5μg/kg/天至10μg/kg/天，每日使用1次到2次，特别优选每日使用1次。 当所述的所述以式(1)化合物为活性成分的药物组合物制成作为吸入剂的气雾剂时，所述可药用辅料为抛射剂和一种或几种低挥发性组分。 所述的抛射剂可以包括但不仅限于氟氯烷烃、碳氢化合物、氟烃类、压缩气体、醚类中的一种或几种，包括1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1.2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，三氯一氟甲烷(CCl3F)，氯二氟甲烷(CCl2F2)，二氯四氟乙烷(CClF2-CClF2)，丙烷(C3H8、)，异丁烷(iso-C4H10)，正丁烷(n-C4H10)，二氧化碳，一氧化二氮，氮气，优选为氟烃类化合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。 所述的低挥发性组分可以包括但不仅限于，溶剂、潜溶剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂、防腐剂中的一种或几种。并也可应用于非吸入的气雾剂或喷雾剂。 所述的适合的潜溶剂可以是但不仅限于乙醇或油酸，优选的使用乙醇，适合的溶剂为甘油，丙二醇或聚乙二醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式（１）的化合物　　　　＊＊＊　　（１）　　　　Ｒ↓［１］Ｒ１为１２个碳以内烃基。

【技术特征摘要】
1、一种如下式(1)的化合物R1R1为12个碳以内烃基。2、如权利要求1所述的化合物，其特征是所述的R1优选优选C1-4的烷基。3、如权利要求1至2中任一所述的化合物的制备方法反应过程如下以氟替卡松(2)为起始原料，在有机溶剂中与酰化试剂氯甲酸酯(3)反应得到氟替卡松17α-碳酸酯。4、如权利要求1至2中任一所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。5、如权利要求4所述的式(1)化合物的应用，其特征是所述的式(1)化合物在治疗人或哺乳动物时使用的剂量为0.1μg-200μg/kg/天。6、如权利要求5所述的式(1)化合物的应用，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙亮，陈松，赵琳，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]