一种β－内酰胺类双抗生素化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，是由两个具有相同结构的β－内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成的双抗生素化合物及其制备方法和用途。其化学结构通式如ＩＩＩ所示。式中：Ｒ３选自青霉素化合物或其衍生物分子中的母核结构或头孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核结构；Ｒ选自烃基、芳基或杂芳基或其取代物。经体外抗菌实验证明，本发明专利技术β－内酰胺类双抗生素化合物具有显著的抗菌活性，因此是一类新的抗菌化合物，可用于制备抑菌剂或杀菌剂，也可用于制备抗感染药物。根据药学常识，本发明专利技术化合物可制成药学上可接受的盐或水合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，是由两个具有相同结构的内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成的双抗生素化合物及其制备 方法和用途。
技术介绍
抗生素是临床使用的一大类抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳 青霉烯类、单环e-内酰胺类及三环e-内酰胺类等。其中，青霉素和头孢菌素统称为 内酰胺类抗生素，它们的化合物分子中都含有内酰胺结构，青霉素化合物分子中的 母核结构为6-氨基青霉烷酸(6-APA)或其衍生物，见结构通式I，头孢菌素化合物的母核结 构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或其衍生物，见结构通式II : OO,R，-NOI II 其中 !^选自氧负离子、羟基、氧钠、氧钾、丙酰氧基甲氧基、l-乙酰氧基乙氧基、叔丁氧 基甲酰氧基甲氧基； R2选自1-6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烷基、氢原子、卤素、甲氧基、甲 氧甲基、乙酰氧基甲基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、呋喃甲酰硫基甲基、氨基甲酰氧基甲基、 芳基、杂芳基；或选自如下杂环基的硫甲基或甲基取代基甲基、(l-氮鎗吡啶-l-基)甲基、(l-氮鎗-5，6，7，8-四氢喹啉-l-基)甲基、(l-氮 鎗-N-甲基四氢吡咯-l-基)甲基、甲基、甲基、(5-甲基-l(3)H-四氮唑-3-基)甲基、甲基、甲基、(4-氨基甲酰基-l-氮 鎗双环辛烷-l-基)甲基、顺_2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基、甲基、甲基、甲基、{硫l 甲基、甲基等。 近年来各种感染性疾病特别是恶性感染性疾病的发展受到高度重视，药物化学家 对各种青霉素和头孢菌素母核结构进行了大量的结构改造工作，结构改造基本上都是在青 霉素或其衍生物母核6-APA的3位羧基形成各种酯和6位游离氨基上引入各种酰胺侧链，9在头孢菌素C母核的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或其衍生物的7-氨基上引入各种酰胺侧链， 就得到许许多多的抗生素。这些结构类似的抗生素在临床上的广泛应用产生了一个细菌耐 药性问题，而且存在交叉耐药性。解决抗生素的细菌耐药性问题是当务之急，尤其是像青霉 素和头孢菌素这类在临床上应用较多且原本抗菌效果很好的抗生素。
技术实现思路
本专利技术提供一种13 -内酰胺类双抗生素化合物及其制备方法和用途。 本专利技术化合物是由两个具有相同结构的13 -内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核结构与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成的，其化学结构通式如III所示 o oIII 式中 !^选自通式I所示的青霉素化合物或其衍生物分子中的母核结构或通式II所示 的头孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核结构； R选自 R4、 其 R4 1) 1-20个碳原子的饱和直链烷基； 2) 1-12个碳原子并含1-6个双键或三键的不饱和烷基，可以是顺式，也可以是反 式； 3)脂环基，选自1，3-环己二烯、环己烯、环己烷、环戊烷、哌嗪环，两酰胺基分别位 于脂环的1，4位或1，3位，优选1，4位； 4)芳基，选自苯基和萘基，两酰胺基分别位于芳基中苯基的1，4_位或1，3-位，萘 基的1，4-位、1，5-位、2，6-位或3，6-位，优选苯基的1，4-位，萘基的1，4-位或2，6_位； 5)杂芳基，选自吡啶基、萘啶基、呋喃基或噻吩基，两酰胺基分别位于杂芳基中吡 啶基的2， 6-位或2， 5-位，萘啶基的2， 4-位、2， 6-位或2， 7-位，呋喃基或噻吩基的2， 5-位 或3， 4-位，优选吡啶基的2， 6-位，萘啶基的2， 4-位或2， 6-位，呋喃基或噻吩基的2 ， 5-位; Rs选自l-20个碳原子的饱和直链烷基；其第l-20个碳原子上的任一亚甲基可为 氧代或有甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基、异丙氧基亚胺基、叔丁氧基亚胺基取代； &选自l-6个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基； X选自 1)含l-4个碳原子的饱和烷基，其与R4的芳基或杂芳基相邻的两个碳原子上或与: 自5 , io=R中选10两酰胺相邻的两个碳原子上可以有取代基，该取代基选自氨基、羟基、卤素、羧基、磺酸基、 甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基和叔丁氧基亚胺基，或者被氧代，该取代基所在的碳原子可以 是R构型，也可以是S构型，或者为消旋体； 2) l-4个碳原子中含有l-2个双键或l-2个三键的不饱和烷基，其几何异构可以是顺式，也可以是反式； R7选自 1)芳基，选自苯基、有羟基取代的苯基或有氨基取代的苯基； 2)杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基或呋喃基； 3)脂环基，选自1，3-环己二烯基、环己烯基或环己烷基。 本专利技术通式III化合物的制备方法有四种。 制备方法1.反应流程如下 合成步骤(1)制备具有相应R基团的二元酸活性酯IV :在干燥反应瓶中加入具 有相应R基团的二元羧酸和四氢呋喃(THF)或N， N-二甲基甲酰胺，冷却到-5t:后再依次 加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基丁二酰亚胺，保温搅拌5-7小时，用TLC跟踪 反应，滤除不容物，减压回收溶剂，加入适量低极性溶剂，就得到具有相应R基团的二元羧 酸活性酯IV。 (2)制备目标化合物V或VI :在三乙胺存在下将IV分别与6-APA， 7-ACA， 7-ADCA， 7-ANCA， 7-ATCA， 7-AMCA， 7-AVCA或其衍生物反应，在N， N- 二甲基甲酰胺溶液中于0-l(TC搅 拌过夜，然后将反应液倒入5倍体积量水中，用枸橼酸或者盐酸调至pH l-2，过滤出固体， 就得到目标化合物V或VI。可用酸碱处理进行产物的纯化或有机溶剂重结晶。可用相同方 法将IV分别与分子中有游离氨基的头孢氨苄和头孢拉定进行类似反应也得到相应的目标 化合物。 制备方法2.反应流程为 <formula>formula see original document page 12</formula>(VII) 合成步骤(l)制备具有相应R基团的二元羧酸酰氯VII :在干燥的反应瓶中，加入具有相应R基团的二元羧酸，20倍量的苯和数滴N， N- 二甲基甲酰胺，加热至50-60°C ，滴 加三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，加毕继续搅拌3-5h，冷却，回收溶剂就得到具有 相应R基团的二元羧酸酰氯VII。 (2)制备目标化合物V或VI :在另一反应瓶中，分别加入6-APA， 7-ACA， 7-ADCA， 7-ANCA， 7-ATCA， 7-AMCA， 7-AVCA或其衍生物，并加入三乙胺、水和磷酸氢二钠，慢慢滴加 5%氢氧化钠溶液至澄清。再加入约等体积量的水和丙酮(1 : 1)溶液，用饱和碳酸氢钠溶 液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至5_15°C 。以4_6dr/min的速度滴加VII的溶液，加 毕继续搅拌2h，回收有机溶剂，用稀盐酸调至pHl. 5，常规过滤，真空干燥就得到目标化合 物V或VI。可用酸碱处理进行产物的纯化或有机溶剂重结晶。可用相同方法将VII分别与 分子中有游离氨基的头孢氨苄和头孢拉定进行类似反应也得到相应的目标化合物。 制备方法3.反应流程为 <formula>formula see original document page 12</formula> 合成步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β－内酰胺类双抗生素化合物，由两个具有相同结构的β－内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核结构与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成，其化学结构通式如Ⅲ所示：　　＊＊＊　Ⅲ　　式中：　　Ｒ↓［３］选自通式Ⅰ所示的青霉素化合物或其衍生物分子中的母核结构或通式Ⅱ所示的头孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核结构；　　＊＊＊　　其中：　　Ｒ↓［１］选自氧负离子、羟基、氧钠、氧钾、丙酰氧基甲氧基、１－乙酰氧基乙氧基、叔丁氧基甲酰氧基甲氧基；　　Ｒ↓［２］选自１－６个碳原子的饱和或不饱和直两个碳原子上可以有取代基，该取代基选自氨基、羟基、卤素、羧基、磺酸基、甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基和叔丁氧基亚胺基，或者被氧代；该取代基所在的碳原子可以是Ｒ构型，也可以是Ｓ构型，或者为消旋体；　　２）１－４个碳原子中含有１－２个双键或１－２个三键的不饱和烷基，其几何异构可以是顺式，也可以是反式；　　Ｒ↓［７］选自：　　１）芳基，选自苯基、有羟基取代的苯基或有氨基取代的苯基；　　２）杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基或呋喃基；　　３）脂环基，选自１，３－环己二烯基、环己烯基或环己烷基。链或支链烷基、氢原子、卤素、甲氧基、甲氧甲基、乙酰氧基甲基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、呋喃甲酰硫基甲基、氨基甲酰氧基甲基、芳基、杂芳基；或选自如下杂环基的硫甲基或甲基取代基：［（１－甲基－１Ｈ－四氮唑－５－基）硫］甲基、（１－氮鎓吡啶－１－基）甲基、（１－氮鎓－５，６，７，８－四氢喹啉－１－基）甲基、（１－氮鎓－Ｎ－甲基四氢吡咯－１－基）甲基、［（１，２，３－噻二唑－５－基）硫］甲基、［（４－甲基－５－羧甲基－噻唑－２－基）硫］甲基、（５－甲基－１（３）Ｈ－四氮唑－３－基）甲基、［（１Ｈ－１，２，３－三唑－４－基）硫］甲基、［（２－甲基－１，３，４－噻二唑－５－基）硫］甲基、（４－氨基甲酰基－１－氮鎓双环［２．２．２］辛烷－１－基）甲基、顺－２－（４－甲基噻唑－５－基）乙烯基、［（１－磺酸甲基－１Ｈ－四氮唑－５－基）硫］甲基、［（１－羧基甲基－１Ｈ－四氮唑－５－基）硫］甲基、［３－氨基－２－（２－羟乙基）－１－吡唑啉基］甲基、｛［１－（２－（二甲氨基）乙基）－１Ｈ－四唑－５－基］硫｝甲基、［４－（２－磺酸基乙基）氮鎓吡啶－１－基］甲基；　　Ｒ选自：Ｒ↓［４］、＊＊＊、＊＊＊、＊＊＊或者＊＊＊　　其中：　　Ｒ↓［４］选自：　　１）１－２０个碳原子的饱和直链烷基；　　２）１－１...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘超美，刘珏莹，权振华，张月莉，刘涛，张鲁榕，
申请(专利权)人：刘超美，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]