还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物及其合成方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术公开了一种具有心血管活性的通式（Ⅰ）的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物，其中Ｒ为烃基，Ｘ↑［－］为卤素离子。本发明专利技术还涉及该衍生物的合成方法。该衍生物具有心血管活性而无中枢神经系统不良反应，具有拮抗冠脉收缩，改善心肌缺血作用，临床上可用于抗心肌缺血、降低血压、治疗冠心病，可以作为一类钙通道拮抗剂或钾通道开放剂，应用前景好，且制备方法及工艺简单，成本低。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种。临床上氟哌啶醇常用于抗精神病，其作用机制是阻断中枢的多巴胺受体。它能改善部分冠心病病人的症状及心电图的改变。动物实验表明，氟哌啶醇能拮抗许多药物和化学物质引起的冠状动脉收缩。但是由于氟哌啶醇分子极性小，脂溶性大，容易透过血脑屏障进入中枢神经系统，引起明显的不良中枢锥体外系反应，如肌张力增高、震颤、头扭曲等症状，严重妨碍了它在心血管系统中的应用。本专利技术的目的是提供一种无中枢神经系统不良反应而具有心血管活性的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物。为了达到上述目的，本专利技术以氟哌啶醇为原料，合成了一种无中枢神经系统不良反应而具有心血管活性的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物，它可用下述通式(Ⅰ)表示 其中R为烃基，X-为卤素离子。上述R为直链烃基或苄基，X-为Cl-、Br-、I-。在本专利技术中，当R为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或苄基时，X-为I-；当R为丁基或苄基时，X-为Br-；当R为苄基时，X-为Cl-。合成上述还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物的方法，它以氟哌啶醇为原料，其特征在于它依以下步骤进行(1)用还原剂将氟哌啶醇还原，得到还原型氟哌啶醇；(2)用卤代烃和还原型氟哌啶醇反应，得到还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点1、该衍生物不引起锥体外系的不良反应，而具有外周的心血管活性，可拮抗冠脉收缩；2、该衍生物应用于临床，有抗心肌缺血、降低血压、治疗冠心病、高血压等作用，可以作为一类新型钙通道拮抗剂或钾通道开放剂，应用前景好。3、制备方法及生产工艺简单，成本低。本专利技术所述的具有心血管活性的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物，它是在还原型氟哌啶醇哌啶环的氮原子上接上烃基形成的，具有季铵盐结构，所以极性较强，脂溶性较弱，难以透过血脑屏障，从而消除了对中枢神经系统的副作用，却保留了较好的心血管活性。该衍生物经动物实验证明，具有拮抗冠状动脉收缩，改善心肌缺血的作用，临床上可用于抗心肌缺血、降低血压，治疗冠心病。下面对还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物的合成方法作进一步详细的描述还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物的具体合成过程为(1)将氟哌啶醇悬浮于一定量的有机溶剂中，加入还原剂，氟哌啶醇与还原剂的摩尔比为1∶2.0～1∶2.5，室温下反应20～40小时后，蒸去有机溶剂，在得到的残留物中加入一定量的体积比为1∶1的水和氯仿，分出有机层后，经饱和氯化钠溶液洗涤，干燥剂干燥后，蒸去氯仿，得到的残留物经重结晶，即得到白色粉末状晶体的还原型氟哌啶醇。其中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢化钾铝。(2)将摩尔比为1∶10～1∶70的还原型氟哌啶醇和卤代烃在70-120℃下反应48～90小时后，滤出固体，经重结晶，即得到还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物。化学反应方程式为 实施例1(1)氟哌啶醇2.0g悬浮于95％乙醇20ml中，加入硼氢化钠0.4g，在室温下反应30小时。反应结束后，蒸去溶剂，在残留物中加入水和氯仿各20ml，分出有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，再蒸去氯仿，得到的残留物用水/乙醇重结晶，得到白色粉末状晶体的还原型氟哌啶醇，熔点为132～134℃；(2)还原型氟哌啶醇0.3g溶于5ml氯仿，加入碘甲烷1ml，于70℃下反应48小时，反应完毕后，滤出固体，水/异丙醇重结晶，得到代号为FB1的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物淡黄色晶体。实施例2(1)重复实施例中的(1)；(2)还原型氟哌啶醇0.5g，溶于5ml氯仿，加入正碘丁烷2ml，于100℃下反应60小时，反应完毕后，滤出固体，水/异丙醇/乙醇重结晶，得到代号FB2的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物白色晶体。实施例3(1)重复实施例1中的(1)；(2)还原型氟哌啶醇0.5g，氯苄10ml，于100℃下反应48小时，反应完毕后，滤出固体，乙醇/乙醚重结晶，得到代号为FB3还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物白色晶体。实施例4(1)重复实施例1中的(1)；(2)还原型氟哌啶醇0.7g，溶于4ml氯仿，加入正碘戊烷3ml，于90℃下反应90小时，反应完毕后，滤出固体，异丙醇/乙醇重结晶，得到代号为FB6还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物白色晶体。表1为上述实施例中得到的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物的分子式及一些物理性质。表1实施例中的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物的分子式及一些物理性质 活性实验1、小白鼠腹腔注入Hal,2mg/Kg,5～10分钟后，出现僵住。15mg/Kg,5～10分钟后，出现动作迟缓、肌震、张力增加、头扭曲等症状，持续2～3小时。相同剂量分别注八FB1～FB6，小白鼠无上述症状出现。2、猪冠脉条孵育液内加入KCl，引起冠状脉条强烈收缩，这时分别注入FB1～FB6，冠状张力有所减低。3、兔心肌缺血再灌注实验，FB1～FB6可使缺血的心电图有所改善，但引起心室内压下降，血压降低。根据以上结果，FB1～FB6可以作为一类新型的钙通道拮抗剂或钾通道开启剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有心血管活性的通式（Ⅰ）的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物，其中Ｒ为烃基，Ｘ↑［－］为卤素离子。＊＊＊ （Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1.一种具有心血管活性的通式(Ⅰ)的还原型氟哌啶醇季铵盐衍生物，其中R为烃基，X-为卤素离子。2.按照权利要求1所述的衍生物，其特征在于R为直链烃基或苄基，X-为Cl-、Br-、I-。3.按照权利要求2所述的衍生物，其特征在于R为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或苄基，X-为I-。4.按照权利要求2所述的衍生物，其特征在于R为苄基或丁基，X-为Br-。5.按照权利要求2所述的衍生物，其特征在于R为苄基，X-为C1-。6.一种合成权利要求1所述衍生物的方法，其特征在于它依以下步骤进行(1)用还原剂将氟哌啶醇还原，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑锦鸿，石刚刚，陈少刚，
申请(专利权)人：汕头大学医学院，
类型：发明
国别省市：44[中国|广东]