一种新的５－甲基－１－苯基－２－（１Ｈ）－吡啶酮的制备方法技术

本发明专利技术提供一种新的５－甲基－１－苯基－２－（１Ｈ）－吡啶酮的制备方法，其特征在于采用反应原料之一溴苯作为反应溶剂，采用水作为本品的析晶及重结晶溶剂，制得产品收率高，纯度高，污染小，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1Η)_吡啶酮的制备方法 技术背景特发性肺纤维化(IPF)是遍及全世界的常见病，近10年发病率及病死率者升高， 据估计，美国、欧洲和日本三地遭受IPF折磨的病人人数大约在22万左右，其中美国就有9 万名IPF患者。IPF的流行程度可以与慢性骨髓性白血病(CML)等疾病相提并论。本病是一 种持续发展疾病。继发性肺纤维化发展则较为缓慢，由外因引起者去除病因后肺纤维化可 停止发展。肺纤维化是呼吸系统的疾病，除了肺脏本身间质性疾病的纤维化外，许多其它系 统的疾病损伤肺间质，都可形成肺纤维化，如风湿免疫类疾病、药物性疾病、放射性疾病、职 业和环境性疾病等，这些疾病在发展过程中损伤肺脏，伤及肺间质，导致肺泡持续性损伤， 出现肺纤维化。特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的、慢性、进行性肺间质性病变。现代医学 认为系自身免疫性疾病。近年来发病率及病死率不断上升，其病因及发病机制迄今不明确。 临床表现为轻度干咳、胸闷、喘息及进行性呼吸困难为特征，最后因呼吸衰竭而死亡。本病 预后不良，临床缺乏特效疗法。目前治疗IPF首选药物是糖皮质激素，其次是免疫抑制剂和 中草药，而长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂，可导致严重的不良反应，甚至加快死亡。随 着人口的老龄化和诊断技术的改进，预计患IPF的病人人数将会大幅度增加。IPF病人的5 年存活率仅为20%，这一比例要低于包括非何杰金氏病、结肠直肠癌、前列腺癌和乳腺癌 在内的许多赘生性疾病。目前，市场上还没有专门用于治疗IPF的药物销售。经过不断研究探索，目前发现吡啶酮类化合物在对抗纤维化方面有较好的表现， 一种新的抗纤维化化合物5-甲基-1-苯基-2-(IH)-吡啶酮(吡非尼酮)已在日本上市。中国专利1817862A中提供了一种吡非尼酮的合成方法，采用卤代苯与5-甲 基-2-1H-吡啶酮反应，选用催化剂为铜、氯化亚铜、碘化亚铜。并未提及使用溴化亚铜作为 本品催化剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的5-甲基-1-苯基-2-(IH)-吡啶酮合成方法，该 方法收率高，反应中使用的有机溶剂少，适宜于工业化生产。有效降低了工业污染。本专利技术提供的新的5-甲基-1-苯基-2-(1Η)_吡啶酮合成方法，采用反应原料之 一溴苯作为反应溶剂，在提高本品收率的同时，有效的降低了其他有机溶剂的引入。另人惊奇的发现，本方法使用溴苯作反应溶剂加入溴化亚铜作催化剂可极大的提 供反应的收率。本专利技术提供的新的5-甲基-1-苯基-2-(1Η)_吡啶酮合成方法，采用水作为本品 的析晶及重结晶溶剂，制得产品中有机溶剂残留量小，产品质量好。本方法的优势在于，由于选用溴苯作为反应起始原料，与碘苯相比，溴苯沸点较5-甲基-2-(lH)_吡啶酮低，能保证5-甲基-2-(1H)-吡啶酮在溶解的情况下反应而非熔融 状态下反应，溴苯与碘苯相比，稳定性较好，有效降低了高温降解产生杂质，综上，选用溴苯 反应得到的产物纯度较高。本方法的优势还在于由于直接选用溴苯作为反应溶剂，反应浓度高，产物收率高。本方法是通过以下工艺途径来实现的合成工艺将5-甲基-2(1H)_吡啶酮、溴苯、溴化亚酮、无水碳酸钾投入到50L反应釜中，慢 慢升高温度至回流，保持回流反应12小时，停止反应，减压浓缩(回收溴苯)，回收毕，稍降 温，加入蒸馏水，降温至0-5°C，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤3次，置反应 釜，慢慢加入稀盐酸，搅拌溶解，加入的活性炭，50°C左右脱色15分钟左右，过滤，滤液 降温，滤液中慢慢滴加饱和NaOH溶液至pH值约为14，降温至0_5°C，搅拌析晶，过滤，滤饼 抽干，蒸馏水洗涤，80°C干燥至干，得粗品。粗品控制指标外观类白色至黄色粉末；熔点105-109°C；有关物质小于1.5%精制工艺将吡非尼酮粗品，20倍量蒸馏水，加热溶清，加入活性炭脱色2次，每次15分 钟，过滤，滤液搅拌冷却至0-5°C，析晶5小时左右，过滤，用蒸馏水洗涤固体，80°C真空干燥 10h，得白色精制品，mp 106. 0-109. 0°C，有关物质小于0.5%o比较以上方法反应与加甲苯作为反应溶剂，及不同催化剂反应比较，结果见表 下面结合实施例对本专利技术作进一步详细说明。实施例1 将5-甲基-2 (1H)-吡啶酮4. 4kg、溴苯11. 3kg、溴化亚酮144g、无水碳酸钾6. 08kg 投入到50L反应釜中，慢慢升高温度至回流，保持回流反应12小时，停止反应，减压浓缩 (回收溴苯)，回收毕，稍降温，加入15L蒸馏水，降温至0-5°C，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼 抽干，蒸馏水洗涤(5LX 3)，置反应爸，慢慢加入稀盐酸，搅拌溶解，加入的活性炭，50°C 左右脱色15分钟左右，过滤，滤液降温，滤液中慢慢滴加饱和NaOH溶液至pH值约为14，降 温，搅拌析晶，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤(5LX 3)，80°C干燥至干，得粗品5. 5kg。将吡非尼酮粗品5. 5kg，蒸馏水70L，加热溶清，加入活性炭脱色(700gX 2)，每次 15分钟，过滤，滤液搅拌冷却至0-5°C，析晶5小时左右，过滤，用蒸馏水洗涤固体，80°C真空 干燥10h，得白色精制品4. 5kg。权利要求一种合成抗纤维化药物吡非尼酮的方法。其特征采用5 甲基 2(1H) 吡啶酮、溴苯为初始原料，加催化剂反应，生成吡非尼酮。并经过进一步纯化得到吡非尼酮精制品。FSA00000223667400011.tif2.3.根据权利要求1所述化合物合成方法，其特征在于催化剂为溴化亚铜为催化剂。4.根据权利要求1所述化合物合成方法，其特征在于反应温度为溴苯回流温度5.根据权利要求1所述化合物合成方法，其特征在于反应时间为8 24小时。6.根据权利要求1所述化合物合成方法，其特征在于直接以反应原料之一溴苯作为反 应溶剂。7.根据权利要求1所述化合物合成方法的纯化方法，其特征在于以纯水作为析晶及重 结晶溶剂。全文摘要本专利技术提供一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于采用反应原料之一溴苯作为反应溶剂，采用水作为本品的析晶及重结晶溶剂，制得产品收率高，纯度高，污染小，适合工业化生产。文档编号C07D213/64GK101891676SQ20101024945公开日2010年11月24日 申请日期2010年8月3日 优先权日2010年8月3日专利技术者强建华, 施维 申请人:陕西合成药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成抗纤维化药物吡非尼酮的方法。其特征采用５－甲基－２（１Ｈ）－吡啶酮、溴苯为初始原料，加催化剂反应，生成吡非尼酮。并经过进一步纯化得到吡非尼酮精制品。　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：强建华，施维，
申请(专利权)人：陕西合成药业有限公司，
类型：发明
国别省市：87[中国|西安]