【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及含异噁唑结构的唑类衍生物及其制备方法及医药用途。
技术介绍
1、在全球范围内，侵袭性真菌感染(ifis)正成为主要的传染性疾病。在现有的抗真菌药物中，cyp51抑制剂因其显著的抗真菌效果而被最广泛地应用于临床。唑类药物是细胞色素p450-14α-demethylase(cyp51)抑制剂，可阻止真菌中麦角甾醇的生物合成，导致细胞膜通透性发生变化，从而抑制真菌生长。
2、据报道，cyp51活性位点有三个不同的部分：(a)唑环(与cyp51的血红素铁配位)；(b)疏水通道ⅰ；(c)另一个狭窄的疏水通道ⅱ(底物进入通道)；目前临床应用的唑类抗真菌药物主要有：氟康唑、咪康唑、伏立康唑和艾氟康唑等，唑类药物的肝毒性表现为普遍的药物-药物相互作用，主要是由于它们与人类cyp酶的相互作用，限制了临床上氮唑药物的应用。另一方面，大部分唑类药物疏水性过强，导致adme性质较差，目前对唑类药物adme性质的优化也是开发新型唑类药物的一个方向。，
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于设计与合成含异噁唑结构的唑类衍生物及其制备方法及医药用途。
2、为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
3、一种含异噁唑结构的唑类衍生物，化合物如通式(1)所示
4、
5、通式中：
6、x，y，z可相同或不同的选自n或ch；
7、r1，r2，r3，r4可相同或不同的选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基，未取代
8、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。
9、优选，所述通式中：
10、x，y，z可相同或不同的选自n或ch；
11、r1，r2，r3，r4可相同或不同的选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基，未取代或被至少一个下述基团取代的c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c2-6烯氧基、c2-6炔氧基，下述基团可相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、硝基和氨基；
12、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。
13、进一步优选，所述通式中：
14、x，y，z可相同或不同的选自n或ch；
15、r1，r2，r3，r4可相同或不同的选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、未取代或被至少一个下述基团取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基，下述基团可相同或不同的选自卤素、羟基、氰基、硝基和氨基；
16、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。
17、再进一步优选，所述通式中：
18、x，y，z可相同或不同的选自n或ch；
19、r1，r2，r3，r4可相同或不同的选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、未取代或被至少一个下述基团取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基，下述基团可相同或不同的选自卤素或羟基；
20、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。
21、再更进一步优选，所述通式中：
22、x，y，z可相同或不同的选自n或ch；
23、r1，r2，r3，r4可相同或不同的选自氢原子、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、未取代或被至少一个下述基团取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基，下述基团可相同或不同的选自卤素；
24、或，通式(1)所示化合物的光学异构体，非对映异构体。
25、最优选所述通式(1)所示化合物为下述e01-e14化合物及其光学异构体，非对映异构体；
26、
27、一种所述化合物的制备方法，反应式如下：首先苯环上含有不同取代基的苯乙酮与草酸二乙酯反应生成中间体z-1a-f，再与盐酸羟胺反应生成异噁唑环中间体z-2a-f，再经还原、溴代得到中间体z-4a-f。化合物a和b分别与对溴溴苄发生取代反应生成中间体z-5a-b，再硼酯化后与中间体z-4a-f发生suzuki反应得到通式(1)的化合物；
28、
29、一种药物组合物，组合物包含所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体和药学上可接受的载体。
30、一种化合物和组合物的应用，所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体或所述组合物在制备抗真菌药物中的应用。进一步的说是，在制备抑制cyp51药物中的应用。
31、所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体或权利要求7所述组合物在制备抗真菌药物中的应用。
32、本专利技术所具有的优点：
33、本专利技术化合物根据cyp51的活性空腔设计获得通式(1)所述的化合物，该类化合物在结构上具有与血红素铁卟啉配位结合的氮唑官能团、芳环区域以及能够伸入狭长蛋白空腔的长链片段，实现了cyp51的抑制活性，提高了抗真菌活性，在作为抗真菌药物方面具有潜在应用。
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1.一种含异噁唑结构的唑类衍生物，其特征在于：化合物如通式(1)所示
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：
6.一种权利要求1所述化合物的制备方法，反应式如下：首先苯环上含有不同取代基的苯乙酮与草酸二乙酯反应生成中间体Z-1a-f，再与盐酸羟胺反应生成异噁唑环中间体Z-2a-f，再经还原、溴代得到中间体Z-4a-f；化合物a和b分别与对溴溴苄发生取代反应生成中间体Z-5a-b，再硼酯化后与中间体Z-4a-f发生Suzuki反应得到通式(1)的化合物；
7.一种药物组合物，其特征在于：组合物包含权利要求1-5任何一项所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体和药学上可接受的载体。
8.一种化合物和组合物的应用，其特征在于：权利要求1-5任意一项所述的化合物及其光学活性体，非对映异构体或权利要求7所述组合物在制备抗真菌药物中的应用。
9.按权利要求
...【技术特征摘要】
1.一种含异噁唑结构的唑类衍生物，其特征在于：化合物如通式(1)所示
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：
6.一种权利要求1所述化合物的制备方法，反应式如下：首先苯环上含有不同取代基的苯乙酮与草酸二乙酯反应生成中间体z-1a-f，再与盐酸羟胺反应生成异噁唑环中间体z-2a-f，再经还原、溴代得到中间体z-4a-f；化合物a和b分别与对溴溴苄发生取代反应生成...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭春，侯状，闫重左，郭梦笔，王艺潼，李新玉，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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