【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工，具体涉及一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法。
技术介绍
1、咪唑并哒嗪衍生物作为一类重要的芳香杂环化合物，不仅具有除草、杀虫、杀菌、调节植物生长、抗病毒、抗惊厥、抗癌等高度的生物活性，而且具有良好的介晶性，因此在医药、农药以及光电材料等领域上有着广泛的应用。
2、咪唑并[1,2-b]哒嗪及其衍生物是一类具有较强生物活性的化合物，是合成第四代头孢菌素一头孢唑兰(cefozopran)和其它许多精细化工产品的重要中间体，开展此类化合物的研究具有一定的理论意义和实际应用价值。咪唑并哒嗪及其衍生物被广泛应用于新药物研发领域，这其中，6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，是抗癌新药bms-986260和ponatinib的关键中间体。
3、但需注意的是，作为新颖的医药中间体，6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈虽然有很大的医用价值，但目前针对6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈制备方法的研究较少，且多为克级合成，不仅合成困难，工艺步骤复杂，成本高昂，在制备过程中需采用柱层析或者多溶剂重结晶才能得到纯度较高的产品，并不适合工业化生产，因而缺乏高品质、高收率的大规模制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的方法。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提供了一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，该制备方法工艺流程简单，产率高，所制得6-氯咪
2、具体的，本专利技术一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法包括以下步骤：
3、(1)在反应器中将3-氨基-6-氯哒嗪溶解于dmf-dma后加入阻聚剂，反应得到中间体；
4、(2)向反应器加入有机溶剂，所述中间体与溴乙腈发生合环反应；反应完成后，将反应器内物料的ph值调节至中性，经降温析晶得到粗品；
5、(3)所述粗品经重结晶得到所述6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈纯品。
6、上述技术方案的反应流程如下：
7、
8、本文中出现的dmf-dma为原料n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛，dmso为二甲基亚砜，dmf为n,n-二甲基甲酰胺以代号为称。
9、专利cn112321592a提出了一种以n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、3-氨基-6-氯哒嗪及溴乙腈为原料，分步合成6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的方法，该方法操作简单，易于控制。但是，本专利技术研发团队采用该方法进行探索实验时意外地发现，在加入碱液调节ph值的过程中出现了油状物质，随后在进行固体抽滤过程时出现粘稠状态的固体混合物，由此加大了后续产品提纯精制的难度、降低了整体工艺的收率，并进一步影响所制备产品的纯度和品质。
10、在有机合成反应中导致出现油状物质的原因十分复杂，通过综合分析实验数据，本专利技术研发团队推测工艺路线中出现油状物质可能在于甲脒中间体，甲脒中间体生成了新的碳氮双键，在合环过程中碳氮双键发生了聚合，或者与溴乙腈在温度较高时出现聚合状态，由此在反应体系中产生分子量较大的化合物但不容易体现出来，当加入碱液调节酸碱时，焦油状的聚合物无法溶解在体系中而开始析出，由此出现了油状的分子量较大的化合物。
11、根据以上推测，本专利技术研发团队进一步对所油状物质的组成及产生原因进行了大量探索性的小试实验，通过采用多次添加少量阻聚剂的小试实验，惊喜地发现在添加少量阻聚剂的情况下，黑色油状物减少。本专利技术小试实施例示出了该探索过程。
12、值得注意的是，本专利技术小试实验中所用的阻聚剂为酚类阻聚剂，而非有机盐类阻聚剂。这是因为本专利技术研发团队基于上述推测，考虑到在反应体系中甲脒中间体含有双键，在合成反应过程中也存在双键和三键，且双键电子云大、容易发生聚合，故需要选择合适的阻聚剂种类。无机盐类阻聚剂是通过电荷转移而起阻聚作用，而酚类阻聚剂中酚类被氧化成相应的醌与链的自由基结合而起阻聚作用，故而研发团队推测在酚类阻聚剂存在下可使过自由基很快终止，因此在小试实验中试用4-二甲氨基苯酚作为阻聚剂，意外地取得了意想不到的效果。
13、本专利技术研发团队进一步通过大量摸索实验发现，在6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备的不同阶段加入阻聚剂所产生的技术效果并不同，本专利技术小试实施例中示出了分别在步骤(1)、步骤(2)，以及在反应体系淬灭后等不同时间点加入阻聚剂的试验结果。通过综合出现油状物质以及反应时间等多方因素，本专利技术研发团队提出了上述技术方案，即在在步骤(1)中待3-氨基-6-氯哒嗪溶解于dmf-dma后加入阻聚剂，随后进行增链反应以及后续合环反应的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法。
14、上述技术方案(1)可避免合环反应后出现油状物质，后续提出粗品时不会出现粘稠状的固体，从而可以极大的降低后续纯化操作的难度，降低污染；此外通过hplc验证，阻聚剂的加入不仅未影响产品质量，反而进一步提高了产品纯度和品质；(2)研发团队还发现，阻聚剂的使用可促进降温析晶操作时析出更多的粗品，换言之，可收集得到更多的目标产品，提高产率；此外，(3)通过实验探索分析，研发团队还意外发现，本专利技术技术方案可显著缩短反应时间，提高整体工艺生产效率；此外，生产单位质量的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈纯品，本专利技术所需dmf-dma的用量明显减少，因而本专利技术技术方案还可降低生产成本，这些优势在大规模工业化生产中将有效地提高经济效益。考虑到国内外范围内6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的巨大需求，因而改进6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈新工业化合成路线，具有广阔的应用前景。
15、在上述技术方案中，本专利技术研发团队对探索及优化了制备方法中原料的配比关系。具体的，所述3-氨基-6-氯哒嗪与dmf-dma的质量比可选为1：2-1：4，进一步可选为1：2-1：3。所述3-氨基-6-氯哒嗪与溴乙腈的摩尔比可选为1：1-1：1.5，进一步可选为1：1.3。
16、在上述技术方案中，本专利技术研发团队对所用阻聚剂的种类及用量进行了探索。具体的，所述阻聚剂可选为酚类阻聚剂、醌类阻聚剂或芳烃硝基化合物阻聚剂，进一步可选为对苯酚、对甲基苯酚、4-二甲氨基苯酚溴化物。
17、所述阻聚剂的投料质量可选为所述3-氨基-6-氯哒嗪质量的1％-7％，通过对所制得6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈纯品纯度及工艺产率的分析，所述阻聚剂的投料质量进一步可选为所述3-氨基-6-氯哒嗪质量的3.5％-5％。
18、在上述技术方案中，所述步骤(1)的反应温度可选为75-85℃，反应时间可选为2-10h。
19、需注意，本专利技术对所述步骤(1)中促进3-氨基-6-氯哒嗪溶解于dmf-dma的操作不做限定，可选为通过搅拌以促进溶解。...
【技术保护点】
1.一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述3-氨基-6-氯哒嗪与DMF-DMA的质量比为1：2-1：4。
3.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述阻聚剂的投料质量为所述3-氨基-6-氯哒嗪质量的1％-7％，优选3.5％-5％。
4.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述阻聚剂包括酚类阻聚剂、醌类阻聚剂或芳烃硝基化合物阻聚剂。
5.根据权利要求4所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述阻聚剂为苯酚、对甲基苯酚、4-二甲氨基苯酚或4-二甲氨基苯酚溴化物。
6.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为75-85℃，反应时间为2-10h。
7.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1
8.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述3-氨基-6-氯哒嗪与溴乙腈的摩尔比为1：1-1：1.5，优选1：1.3。
9.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述合环反应的温度为60-85℃，反应时间为5-6h。
10.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中重结晶所用溶剂包括正己烷，甲醇，或乙酸乙酯与正己烷的复配溶剂。
...【技术特征摘要】
1.一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述3-氨基-6-氯哒嗪与dmf-dma的质量比为1：2-1：4。
3.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述阻聚剂的投料质量为所述3-氨基-6-氯哒嗪质量的1％-7％，优选3.5％-5％。
4.根据权利要求1所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述阻聚剂包括酚类阻聚剂、醌类阻聚剂或芳烃硝基化合物阻聚剂。
5.根据权利要求4所述的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的制备方法，其特征在于，所述阻聚剂为苯酚、对甲基苯酚、4-二甲氨基苯酚或4-二甲氨基苯酚溴化物。
6.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜文昊，程伟，曹智超，魏依诺，王岱杰，赵志远，李亭龙，李卓雅，刘厉，刘嘉伟，马赫，陈启绪，
申请(专利权)人：山东省科学院菏泽分院，
类型：发明
国别省市：
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