【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物晶型制备领域，具体涉及一种尼群地平晶型的制备方法，更具体涉及一种通过控制溶液结晶和熔融结晶条件稳定制备尼群地平晶型的方法。
技术介绍
1、在已经上市的药物中，大多数药物具有多晶型现象。同一药物的不同晶型在稳定性、密度、晶习和溶解度等理化性质上均存在显著差异，进而影响其制药工艺和在临床应用上的安全性和生物利用率。所以，药物晶型控制是药物研究的重要环节。尼群地平(ntd)属于1,4二氢吡啶衍生物的一种，为第二代二氢吡啶类钙离子阻滞剂，可用于冠心病和高血压的治疗。由于其副作用较小、降血压效果明确，并且符合临床必需、安全有效、价格合理、使用方便等要求，被列入中国基本药物目录中心血管系统用药。尼群地平存在三种晶型，晶型ⅰ(熔点：158～159℃)、晶型ⅱ(熔点：130～131℃)和晶型ⅲ(熔点：124～126℃)。晶型ⅰ为稳定晶型，在常见溶剂中均会结晶得到该晶型，晶型ⅱ的制备目前是通过熔融结晶的方法获得(artur burger,judith m.rollinger,peter bruggeller,j.pharm.sci.1997,86,674-679)。但是现有文献报道的制备晶型ⅱ的熔融结晶条件各不相同，且即使结晶条件相同但结果也存在矛盾之处，重复性差。例如miyazaki等人(tamaki miyazaki,sumie yoshioka,yukio aso,toru kawanishi,int.j.pharm.2007,336,191-195)将淬冷的熔体在60℃等温结晶2h再次升温得到纯的晶型ⅱ，但bruggel
2、此外，不同的溶液结晶条件会影响结晶所得的晶型或相同晶型的晶习如形貌、大小等，但却几乎无人研究过溶液结晶条件对于熔融结晶过程是否有影响。而对于需要通过熔融结晶才能制备某一晶型的分子来说，不同的溶液结晶条件可能会影响熔融结晶得到该晶型的品质稳定性和制备方法的可靠性。因为熔融结晶本身是一个相对比较难控制的过程，任一潜在因素的改变都可能影响结晶所得的晶型。所以关注溶液结晶条件对后续熔融结晶是否有影响以及影响的程度大小至关重要。
技术实现思路
1、鉴于以上问题，本专利技术旨在提供一种制备尼群地平晶型ⅱ的方法，通过该方法能够稳定获得高晶型纯度的尼群地平晶型ⅱ。
2、本专利技术所提供的制备尼群地平晶型ⅱ的方法，包括以下步骤：
3、(1)将尼群地平溶解于有机溶剂中配制为一定浓度的溶液；
4、(2)将溶解后的溶液在一定结晶温度放置，快速结晶析出；
5、(3)收集晶体，干燥；
6、(4)将所得晶体以一定升温速率升温至某一温度熔融后等温一定时间；
7、(5)以一定降温速率降至一定的温度等温结晶一定时间得到目标晶体或以一定降温速率直接降至室温再以一定速率升温至一定温度结晶得到目标晶体。
8、上述方法步骤(1)中，所述尼群地平为市售商品，可购买获得；
9、所述有机溶剂选自下述溶剂中至少一种：异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、丙酮、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺，优选异丙醇；
10、所述溶液的浓度可为70～500mg·ml-1，具体可为90～120mg·ml-1，更具体可为117mg·ml-1、100mg·ml-1；
11、在90～120mg·ml-1范围内，结晶溶液浓度越高越有利于晶型ⅱ产率的提升。
12、上述方法步骤(2)中，所述结晶温度可为0～50℃，具体可为10～40℃，更具体可为40℃；
13、在10～40℃范围内，结晶温度越高越利于晶型ⅱ产率的提升。
14、所述的快速结晶析出指放入对应结晶温度后，溶液在几分钟后十几分钟之内会出现大量浑浊，结晶快速发生；
15、上述方法步骤(4)中，所述升温速率为1～100℃/min，具体可为5℃/min；
16、所述升温温度为165℃～210℃，具体可为165℃；
17、熔融后等温的时长为0～3h，具体可为3min-1h，更具体可为3min；
18、上述方法步骤(5)中所述降温速率为1～100℃/min，具体可为1～20℃/min，更具体可为10℃/min；
19、所述等温结晶的温度为60～80℃，等温结晶的时长为18～24h。
20、所述升温速率为1～100℃/min，具体可为2.5～20℃/min，更具体可为5℃/min或2.5℃/min。
21、所述升温结晶温度为90～129℃，具体可为102～127℃，更具体可为127℃；
22、上述方法步骤(4)和步骤(5)的操作在惰性气氛中进行，所说惰性气氛具体可为氮气气氛。
23、本专利技术在差示扫描量热仪(dsc)和热态偏光显微镜下均能看到晶型ⅱ的生成。
24、本专利技术发现熔融结晶的热处理条件对晶型ⅱ的结晶产率和纯度具有较大的影响，并且溶液结晶的浓度、温度对后续熔融结晶得到晶型ⅱ产率和纯度也有一定的影响。
25、本专利技术提供了一种熔融结晶的方法能够稳定制备尼群地平晶型ⅱ，并且晶型ⅱ的纯度和产率较高。
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1.一种制备尼群地平晶型Ⅱ的方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂选自下述溶剂中至少一种：异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、丙酮、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述结晶温度为0～50℃。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述升温速率为1～100℃/min；
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，所述降温速率为1～100℃/min；
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，所述升温速率为1～100℃/min；所述升温结晶温度为90～129℃。
【技术特征摘要】
1.一种制备尼群地平晶型ⅱ的方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂选自下述溶剂中至少一种：异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、丙酮、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺；
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述结晶温度为0～50℃。
...【专利技术属性】
技术研发人员：宛新华，陶艺，张洁，
申请(专利权)人：山西浙大新材料与化工研究院，
类型：发明
国别省市：
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