【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，属于医药中间体。
技术介绍
1、(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯，英文名称：boc-asp(ome)-fluoromethyl ketone，cas：187389-53-3；作为开发和制备fmkcaspase抑制剂和探针的关键中间体。基于asp(ome)-fmk半胱天冬酶抑制剂可渗透细胞并且不可逆地结合活化半胱天冬酶来阻断细胞凋亡。随着深入研究发现，fmk肽是有效、具有细胞渗透性和不可逆caspase抑制剂，其在医学领域具有独特应用价值，可用于检测和监测体内和体外应用中的细胞凋亡，不仅可以穿透细胞膜抑制细胞内caspase，也可用于抑制体外纯化或粗抽提caspase。
2、针对(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸甲酯的合成，相关文献报道较少，主要包括如下两种：
3、合成路线a：采用甲基磺酰氯、氢氟酸/吡啶及重氮甲烷等都具有毒性或强腐蚀性，并且原料成本价格高，操作过程复杂、危险性大，以天冬氨酸计，总收率仅有1％；反应方程式表示如下：
4、
5、合成路线b：采用n,n-碳酰二咪唑作为活化试剂活性高、价格低廉，但合成过程中容易产生大量副产物及杂质，而且纯化难度高，导致最后收率也很低，以天冬氨酸计，总收率只有3％；反应方程式表示如下：
6、
7、(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯已成为新药研究和
技术实现思路
1、针对上述现有技术存在的问题，本专利技术公开了一种(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法。该方法包括如下步骤：第一步，丙烯酸甲酯和s-叔丁基亚磺酰胺在催化剂和氧化剂作用下n-烯化反应得到化合物a；第二步，化合物a和乙烯氧基三甲基硅烷在碱作用下发生加成反应得到化合物b；第三步，化合物b与氟试剂反应然后脱保护得到化合物c；第四步，化合物c与二碳酸二叔丁酯对氨基保护得到产物(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯。本专利技术合成工艺总收率高，制备过程连续，产品具备明显市场竞争力。
2、本专利技术所述(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
3、第一步：丙烯酸甲酯和s-叔丁基亚磺酰胺，在钯/镍催化剂和氧化剂存在下，有机溶剂中反应，得到化合物a。
4、反应方程式表示为：
5、
6、第二步：化合物a和乙烯氧基三甲基硅烷，在碱存在下加成反应，得到化合物b。反应方程式表示为：
7、
8、第三步：化合物b与氟试剂有机溶剂中反应，接着在氯化氢存在下脱保护得到化合物c。
9、反应方程式表示为：
10、
11、第四步：将化合物c与二碳酸二叔丁酯在有机碱存在下反应，得到(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯。
12、反应方程式表示为：
13、
14、进一步地，在上述技术方案中，第一步所述有机溶剂选自1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚。
15、进一步地，在上述技术方案中，第一步所述钯/镍催化剂选自醋酸钯、二(氰基苯)二氯化钯或双(三苯基膦)氯化镍；优选二(氰基苯)二氯化钯。氧化剂选自二叔丁基过氧化物、醋酸碘苯或间氯过氧苯甲酸。
16、进一步地，在上述技术方案中，第一步所述丙烯酸甲酯、叔丁基亚磺酰胺、钯/镍催化剂与氧化剂摩尔比为1.5-1.8：1.0：0.01-0.05：2.0-2.5；优选摩尔比为1.5：1.0：0.02：2.2。
17、进一步地，在上述技术方案中，第二步所述碱选自2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂或双(三甲基硅基)氨基钠；碱优选2,2,6,6-四甲基哌啶锂。
18、进一步地，在上述技术方案中，第二步所述化合物a、乙烯氧基三甲基硅烷与碱摩尔比为1：1.15-1.20：2.30-2.40。
19、进一步地，在上述技术方案中，第三步所述有机溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
20、进一步地，在上述技术方案中，第三步所述化合物b与氟试剂摩尔比为1：1.20-1.30。
21、进一步地，在上述技术方案中，第四步所述有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
22、进一步地，在上述技术方案中，第四步所述化合物c、有机碱与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：2.3-2.4：1.1-1.2。
23、本专利技术工艺典型的反应操作步骤如下：
24、第一步，丙烯酸甲酯和手性叔丁基亚磺酰胺的氧化加成反应，具体操作步骤为：氮气保护下，将丙烯酸甲酯和s-叔丁基亚磺酰胺加入到有机溶剂中，搅拌溶清，加入催化剂，加入氧化剂，升温至65℃，反应过夜，tlc检测反应完全，铺纤维素过滤，乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩至不流液，加入乙酸乙酯，碳酸氢钾水溶液和水洗涤，有机相干燥，有机相浓缩干得到黄色粘稠油状物化合物a。
25、第二步，化合物a和乙烯氧基三甲基硅烷的加成反应，具体操作步骤为：氮气保护下，litmp溶于四氢呋喃中，降温至-40℃，加入乙烯氧基三甲基硅烷，搅拌10分钟后，逐步缓慢升温至室温备用。氮气保护下，化合物a和催化量的碘化亚铜溶于四氢呋喃中，降温至-78℃，将上述混合液缓慢加入其中，-78℃反应2小时，缓慢升温至0-10℃，加入氯化铵淬灭，并调节ph＝5-6，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸氢钠和饱和食盐水各洗涤一次，20℃减压浓缩至不流液得到化合物b。
26、第三步，化合物b和select f制备化合物c，具体操作步骤为：将化合物b加入二氯甲烷，降温至0℃，分批加入选择性氟试剂，0℃反应30分钟后，升温至室温，反应1小时，加入mtbe和水，洗涤分层，有机相干燥，有机相降温至0℃，通入氯化氢气体，有大量白色固体析出，过滤，滤饼加入mtbe和二氯甲烷打浆，再过滤，干燥，得到化合物c。
27、第四步，化合物c采用boc保护，具体操作步骤为：化合物c溶于四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯，控制温度20-25℃，加入三乙胺，然后升温至40℃反应2小时，加入n,n-二甲基乙二胺继续反应30分钟后，降温至0℃，加入盐酸水溶液淬灭，加入乙酸乙酯，静置分层，有机相用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水各洗涤一次，有机相干燥后旋干，得到最终产物(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代-戊酸甲酯，产品是淡黄绿色至无色油状物。
28、本专利技术合成工艺收率高，操作连续，避免了重氮甲烷等危险试剂，氨基酸产品纯度高达97％+。
29、说明书附图
30、图1为实本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，有机溶剂选自1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚。
3.根据权利要求1所述(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，钯/镍催化剂选自醋酸钯、二(氰基苯)二氯化钯或双(三苯基膦)氯化镍；氧化剂选自二叔丁基过氧化物、醋酸碘苯或间氯过氧苯甲酸。
4.根据权利要求1所述(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，丙烯酸甲酯、S-叔丁基亚磺酰胺、钯/镍催化剂与氧化剂摩尔比为1.5-1.8：1.0：0.01-0.05：2.0-2.5。
5.根据权利要求1所述(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，碱选自2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂或双(三甲基硅基)氨基
6.根据权利要求1所述(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，化合物A、乙烯氧基三甲基硅烷与碱摩尔比为1：1.15-1.20：2.30-2.40。
7.根据权利要求1所述(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第三步中，有机溶剂选自二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
8.根据权利要求1所述(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第三步中，化合物B与氟试剂摩尔比为1：1.20-1.30。
9.根据权利要求1所述(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第四步中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
10.根据权利要求1所述(3S)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第四步中，化合物C、有机碱与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：2.3-2.4：1.1-1.2。
...【技术特征摘要】
1.一种(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，有机溶剂选自1,4-二氧六环或乙二醇二甲醚。
3.根据权利要求1所述(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，钯/镍催化剂选自醋酸钯、二(氰基苯)二氯化钯或双(三苯基膦)氯化镍；氧化剂选自二叔丁基过氧化物、醋酸碘苯或间氯过氧苯甲酸。
4.根据权利要求1所述(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第一步中，丙烯酸甲酯、s-叔丁基亚磺酰胺、钯/镍催化剂与氧化剂摩尔比为1.5-1.8：1.0：0.01-0.05：2.0-2.5。
5.根据权利要求1所述(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法，其特征在于：第二步中，碱选自2,2,6,6-四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙开，程兴洋，
申请(专利权)人：上海海皋科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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