【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及boc-d-异亮氨酸的制备方法，属于医药中间体。
技术介绍
1、boc-d-异亮氨酸，英文名称boc-d-isoleucine，cas 55721-65-8，为非天然手性小分子氨基酸，是多种新型小肽药物、大环抗生素、抗癌药物(htlv-1逆转录抑制剂)、抗胃蛋白酶肠稳定肽先导框架、革兰氏阴性活性阳离子脂肽抗生素、和抗菌肽等的合成原料。
2、针对boc-d-异亮氨酸合成方法，相关文献不多，但随着医药市场的需求量逐渐增大，因此需要开发相应的合成方法，以满足日异增长的市场需求。目前，boc-d-异亮氨酸及相关中间体的合成路线都存在其局限性，主要合成方法如下：
3、合成路线1：采用天然的l-异亮氨酸为起始物料，乙酰化后，用醋酸酐消旋，再用乙酰水解酶，选择性水解，得到目标产物；反应方程式如下：
4、
5、但是这个反应实际主产物为d-别异亮氨酸和少量d-异亮氨酸目标产物，后续分离处理成本极高，不适合放大生产。
6、合成路线2：采用自行合成的特殊脂肪甲基化酶，合成难度大，成本高，不具有借鉴性；反应方程式如下：
7、
8、合成路线3：通过选择性氢化、内酯开环、转碘、氢化、脱乙酰基、酯水解等步骤，得到目标产物。此路线起始物料非商业可得，合成麻烦，并且路线较长，综合收率不高；反应方程式如下：
9、
10、综上所述合成路线，或多或少有着合成难度大、原料不易得、分离难度大和产能低等缺点，因此，有必要研发一种新型化学制备的路线，来满足
技术实现思路
1、针对上述现有技术存在的问题，本专利技术的目的是提供一种(2r,3r)-2-氨基-3-甲基丁酸的制备方法，以苯基恶唑烷酮和溴乙酸酯为原料，在强碱作用下胺化生成化合物a；随后与巴豆醇酯化生成化合物b；接着在锂试剂作用下脱氢，发生克莱森重排生成化合物c，接着三甲基氯硅烷解离得到化合物d，然后盐酸水解得到化合物e；最后催化加氢加成和boc保护同时进行得到boc-d-异亮氨酸。boc-d-异亮氨酸便于储存，后续可以直接脱保护得到产品。本专利技术所述制备方法原料易得，总收率高达40％，易于工业化生产，相对成本低廉，操作步骤简单。
2、为实现上述目的，本专利技术所述(2r,3r)-2氨基-3-甲基丁酸的制备方法，包括以下步骤：
3、步骤一：苯基恶唑烷酮与溴乙酸酯，在碳酸铯存在下有机溶剂中反应，然后碱性条件下水解，得到(r)-2-(2-氧代-4-苯基恶唑烷-3-基)乙酸(化合物a)；反应方程式表示如下：
4、
5、步骤二：化合物a与酰氯反应后，再和巴豆醇酯化，得到(e)-丁-2-烯-1-基(r)-2-(2-氧代-4-苯基恶唑烷-3-基)乙酸酯(化合物b)；反应方程式表示如下：
6、
7、步骤三：化合物b在lihmds和碘化亚铜作用下，发生克莱森重排得到中间体过渡态c，再由三甲基氯硅烷处理，经酸碱洗涤得到化合物d，接着与盐酸溶液在丙酮中水解，得到(2r,3r)-2-氨基-3-甲基戊-4-烯酸盐酸盐(化合物e)；反应方程式表示如下：
8、
9、步骤四：化合物e与甲基叔丁基醚混合，加入三乙胺解离后过滤，滤液减压浓缩，醇溶剂溶解，加入钯炭、二碳酸二叔丁酯，通入氢气15-30psi下反应，得到boc-d-异亮氨酸(化合物f)。反应方程式表示如下：
10、
11、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤一中溴乙酸酯选自溴乙酸甲酯或溴乙酸乙酯。
12、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤一中，有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
13、进一步地，在上述技术方案中，苯基恶唑烷酮、碳酸铯与溴乙酸酯摩尔比为1：1.35-1.40：2.40-2.60。
14、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤二中，酰氯选自氯化亚砜或草酰氯，有机溶剂选自甲苯或正庚烷。优选条件下，酰氯为氯化亚砜，有机溶剂为正庚烷，并且加入少量dmf催化，其酰氯化温度和时间分别是65-70℃/5-6小时。
15、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤二中，化合物a、酰氯与巴豆醇摩尔比为1：1.15-1.20：1.15。
16、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤三中，化合物b、碘化亚铜、lihmds、三甲基氯硅烷与盐酸摩尔比为1：1.05-1.10：1.40-1.50：1.40-1.50：2.0-2.5。
17、进一步阐述本专利技术的实施方案，所述步骤三中为了避免应用大量酸碱纯化，采用连续反应方式，最后在盐酸水解步骤一次性纯化。
18、进一步地，在上述技术方案中，所述步骤四中，化合物e、三乙胺与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：1.2-1.25：1.2-1.30。
19、进一步阐述本专利技术的实施方案，所述步骤四使催化加氢加成和boc保护杂质(微量双boc保护)更少，采用加压15-30psi的方式，常压也可以反应，但由于boc保护过程会出现二氧化碳，需要至少置换2-3次。
20、专利技术有益效果
21、本专利技术涉及的化学合成反应所用到的原料价格便宜，整个实验操作过程反应步骤少、操作安全性更高、收率高以及产物的纯度高，在医药领域具有十分广泛的应用前景和市场价值，本合成工艺最终反应总收率，以苯基恶唑烷酮计收率在40％左右。
22、说明书附图
23、图1为实施例6中得到boc-d-异亮氨酸产品hnmr谱图。
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1.一种Boc-D-异亮氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述Boc-D-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，溴乙酸酯选自溴乙酸甲酯或溴乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述Boc-D-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述Boc-D-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，苯基恶唑烷酮、碳酸铯与溴乙酸酯摩尔比为1：
5.根据权利要求1所述Boc-D-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，酰氯选自氯化亚砜或草酰氯，有机溶剂选自甲苯或正庚烷。
6.根据权利要求1所述Boc-D-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，化合物A、酰氯与巴豆醇摩尔比为1：1.15-1.20：1.15。
7.根据权利要求1所述Boc-D-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤三中，化合物B、碘化亚铜、LiHMDS、三甲基氯硅烷与盐酸摩尔比为1：1.05-1.10：1.40-1.50：1.40-1.50：
8.根据权利要求1所述Boc-D-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤四中，化合物E、三乙胺与二碳酸二叔丁酯摩尔比为1：1.2-1.25：1.2-1.30。
...【技术特征摘要】
1.一种boc-d-异亮氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述boc-d-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，溴乙酸酯选自溴乙酸甲酯或溴乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述boc-d-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述boc-d-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，苯基恶唑烷酮、碳酸铯与溴乙酸酯摩尔比为1：
5.根据权利要求1所述boc-d-异亮氨酸的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，酰氯选自氯化亚砜或草酰氯，...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙开，程兴洋，
申请(专利权)人：上海海皋科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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