一种烯烃氯代制备工艺制造技术

本发明专利技术提供一种烯烃氯代制备工艺，该工艺包括以下操作步骤：将3

【技术实现步骤摘要】
一种烯烃氯代制备工艺


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及氧头孢烯母核中间体氯代的制备方法。

技术介绍

[0002]氧头孢烯母核中间体是制备氟氧头孢和拉氧头孢重要的中间体：
[0003]拉氧头孢的作用机制是抑制细菌细胞壁的生物合成而起杀菌作用。与第一、二代头孢菌素相比，其抗菌谱进一步扩大，对β
‑
内酰胺酶高度稳定，故对耐青霉酶的菌株或耐第一、二代头孢菌素的一些革兰阴性菌有抗菌作用。拉氧头孢是一种1
‑
苯唑
‑
β
‑
内酰胺抗生素，在β
‑
内酰胺类化合物中其结构较独特。
[0004]氟氧头孢属半合成的氧头孢烯类抗生素，是一种广谱抗生素。同其它β
‑
内酰胺类抗生素相似，氟氧头孢可能也是通过与一种或多种青霉素结合蛋白相结合，阻碍细菌细胞壁生物合成，从而达到抗菌作用。
[0005]目前国内对氧头孢烯母核中间体的研究较少，制备成本高不适合工业化生产。文献Tetrahedron Letters,1980,21:351
‑
354.报道了几种氧头孢烯类抗生素关键中间体的合成路线，其中为以[1R
‑
[1α,5α]]‑3‑
甲基
‑2‑
(7
‑
氧代
‑3‑
苯基
‑4‑
氧杂
‑
2,6
‑
二氮杂二环[3.2.0]庚
‑2‑
烯/>‑6‑
6基)
‑3‑
丁烯酸二苯甲酯为原料，用氯气氯代得到[1R
‑
[1α,5α]]‑3‑
氯甲基
‑2‑
(7
‑
氧代
‑3‑
苯基
‑4‑
氧杂
‑
2,6
‑
二氮杂二环[3.2.0]庚
‑2‑
烯
‑6‑
6基)
‑3‑
丁烯酸二苯甲酯。如下图
[0006][0007]浙江工业大学于2018年研究公开的论文《氧头孢烯类抗生素中间体合成工艺研究》中涉及如下氧头孢烯母核中间体的合成中该氧头孢烯母核中间体与本专利技术的氧头孢烯母核中间体在分子结构方面有一个邻甲基的差别，但是本专利申请人经过研究实验，发现在双键加成时不可避免地发生烯丙位的氯代，反应杂质较多，收率较低。专利CN103254215B中公开了氧头孢烯母核中间体的合成反应，该反应经氯气加成，使烯丙基位的双键与氯气进行加成反应得到二氯产物此产物为过量氯气所致。生成过多杂质可能发生下面的副反应：
[0008][0009]从以上专利或者文献中可以看出采用氯气反应氯化的反应，对于操作设备要求过高，对于氯气使用控制应当更操作精细，导致工业化生产中需要注意和操作事项变得繁琐，氯气的通入以及控制要求苛刻。郑州大学在专利CN106188097A中公开了如下氧头孢烯母核中间体的合成路线，该合成路线的烯丙位氯化反采用氯代丁二酰亚胺作为氯化试剂，烯丙位氯代为自由基反应，在不加入催化剂的化反应进行很慢，此专利中采用的需要回流反应6h，反应选择性较差。

技术实现思路

[0010]针对上述问题，有必要对氧头孢烯母核中间体的制备方法进行改进和优化，开发出一种收率较高、成本较低、要求工艺设备不再苛刻，更适合工业化生产的合成路线。
[0011]本专利技术提供一种烯烃氯代制备工艺，将原料3
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甲基
‑2‑
(7
‑
氧代
‑3‑
对甲苯基
‑4‑
氧杂
‑
2，6
‑
二氮杂双环[3.2.0]‑
庚
‑2‑
烯
‑6‑
基)
‑3‑
丁烯酸二苯甲酰酯加入到溶剂中溶解，加入催化剂、氯代试剂进行反应；待反应结束后调节pH至中性，经萃取、旋蒸部分溶剂后加入反溶剂搅拌析晶，分离干燥得到目标产物。
[0012]本专利技术反应过程图谱如下：
[0013][0014]其中3
‑
甲基
‑2‑
(7
‑
氧代
‑3‑
对甲苯基
‑4‑
氧杂
‑
2，6
‑
二氮杂双环[3.2.0]‑
庚
‑2‑
烯
‑6‑
基)
‑3‑
丁烯酸二苯甲酰酯为起始原料。
[0015]3‑
氯甲基
‑2‑
(7
‑
氧代
‑3‑
对甲苯基
‑4‑
氧杂
‑
2，6
‑
二氮杂双环[3.2.0]‑
庚
‑2‑
烯
‑6‑
基)
‑3‑
丁烯酸二苯甲酰酯为目标产物。
[0016]在上述技术方案中，本专利技术研发团队在大量实验研究的基础上，意外地发现在现有技术路线中的氯化反应中加入催化剂，显著缩短反应的时间，且适用的反应条件更温和，更重要的是，所制备的目标产物的纯度和产品状态更佳，即产品质量更佳，同时产品收率得到了显著提高。本专利技术实施例验证加入催化剂后，产品的收率提高了10％以上。
[0017]基于以上发现，研发团队开展了多种催化剂的选择性实验，发现当所述氯化镧，氯化锌或四氯化碲，以及氯化铜制备工艺所得产品纯度和产品收率高，且副反应发生少，反应条件温和，反应效率高；优选的氯化锌。
[0018]进一步的，研发团队选择催化剂对制备工艺中所加入催化剂的用量进行了大量的探索实验。可选的，催化剂的加入量为起始原原料摩尔量的5％
‑
10％，在此催化剂加入范围内所制备目标产物产品的纯度高，收率达到了94.3％以上，远高于对比例中的70.5％；优选的，催化剂的加入量为起始原料摩尔量的8％。
[0019]在上述技术方案中，本专利技术研发团队对反应中所用溶剂类型及溶剂的加入量，以及两者的优选进行了大量选择性实验。可选的，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃中的一种。可选的，所述溶剂与起始原料的质量比10
‑
20:1，优选为12
‑
16：1，进一步优选为14:1。
[0020]本专利技术实施例中给出了不同种类溶剂以及不同溶剂用量的制备结果。
[0021]本专利技术一种烯烃氯代制备工艺，本专利技术研发团队对反应中所用氯化化试剂的种类及加入量，以及优选方案进行了大量选择性实验。可选的，所述氯化试剂为草酰氯，三光气，氯代丁二酰亚胺中的一种，优选的为氯代丁二酰亚胺中的一种。可选的，当所述氯化化试剂为草酰氯，三光气，氯代丁二酰亚胺中一种，氯化试剂与起始原料的摩尔比为1.0
‑
1.1:1，优选为1.05
‑
1.1:1；更优选的是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种烯烃氯代制备工艺，其特征在于，以3
‑
甲基
‑2‑
(7
‑
氧代
‑3‑
对甲苯基
‑4‑
氧杂
‑
2，6
‑
二氮杂双环[3.2.0]
‑
庚
‑2‑
烯
‑6‑
基)
‑3‑
丁烯酸二苯甲酰酯为原料制得目标产物3
‑
氯甲基
‑2‑
(7
‑
氧代
‑3‑
对甲苯基
‑4‑
氧杂
‑
2，6
‑
二氮杂双环[3.2.0]
‑
庚
‑2‑
烯
‑6‑
基)
‑3‑
丁烯酸二苯甲酰酯，反应步骤如下：将原料3
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甲基
‑2‑
(7
‑
氧代
‑3‑
对甲苯基
‑4‑
氧杂
‑
2，6
‑
二氮杂双环[3.2.0]
‑
庚
‑2‑
烯
‑6‑
基)
‑3‑
丁烯酸二苯甲酰酯加入到溶剂中溶解，加入催化剂、氯代试剂进行反应；待反应结束后调节pH至中性，经萃取、旋蒸部分溶剂后加...

【专利技术属性】
技术研发人员：李亭龙，李卓雅，李守雨，赵志远，刘厉，
申请(专利权)人：山东省科学院菏泽分院，
类型：发明
国别省市：