【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药合成，具体涉及一种安全生产莫匹拉韦中间体((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)的方法及莫匹拉韦的制备方法。
技术介绍
1、莫匹拉韦是一种核苷类药物，血浆酯酶代谢物通过干扰rna的合成而起作用，其代谢物造成病毒基因合成的高突变率，最终导致病毒死亡。由于rna聚合酶在rna病毒中结构相对保守，而该药物正是作用在rna聚合酶，因此可对多种变异株有效。经研究，抑制sars-cov-2复制的活性比瑞德西韦高3-10倍，在多个临床前的sars-cov-2病毒感染预防、治疗和预防传播模型中均显示了活性。
2、((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯是抗病毒药物莫匹拉韦的重要中间体(化合物1)，cas号：2346620-55-9，分子式：c16h23n3o7，结构式如下：
3、
4、文献v.gopalsamuthiram等a concise route to mk-4482(eidd-2801)fromcytidine：part2[j]，synlett 2021，32(03)：326-328，报道了以保护的胞苷为原料，两个步骤合成((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-
5、在硫酸羟胺的安全技术说明书(msds)中指出，硫酸羟胺具有腐蚀性、刺激性。强还原性；遇热能分解形成有腐蚀性并易爆炸的烟雾。8％的硫酸羟胺水溶液加热至90℃时即发生爆炸性分解。其中的泄漏应急处理部分指出：隔离泄漏污染区，限制出入。建议应急处理人员戴防尘面具(全面罩)，穿防酸碱工作服。用洁净的铲子收集于干燥、洁净、有盖的容器中，转移至安全场所。也可以用大量水冲洗，洗水稀释后放入废水系统。若大量泄漏，收集回收或运至废物处理场所处置。
6、由于硫酸羟胺反应过量2.2eq较多；因此，上述(2)和(3)存在的问题，在工业化生产中非常不安全，不适合工业化生产。
7、专利wo2019113462(中国同族公开号cn111372592a，公开日：2020.07.03)公开了以保护的胞苷为原料，三个步骤合成((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯。第二个反应步骤以乙腈为溶剂，加入1，2，4-三唑和n,n-二乙基乙胺搅拌溶解后，降温至0℃再加入三氯氧磷在氩气条件下反应，加水终止反应、浓缩、用二氯甲烷萃取洗涤、浓缩等，经过硅胶层析浓缩后得到固体；第三个步骤以异丙醇溶解中间体，加入盐酸羟胺反应，反应完毕在环境温度下和45℃高真空除去一些溶剂，用乙酸乙酯溶解，溶液洗涤后干燥剂干燥、浓缩得到油进行结晶；过滤后的固体用乙醚洗涤，得到白色固体产物。该方法存在几个问题：(1)根据《危险化学品安全管理条例》，第二个步骤用到的三氯氧磷受公安部门管制，而且是剧毒品，毒性与光气类似。(2)必须在密封的压力管中55℃反应，说明反应需要在正压条件下。(3)反应中盐酸羟胺大大过量，用量达到10-30eq。(4)后处理：旋蒸浓缩，过硅胶柱，将不溶解的羟胺附着在了硅藻土或者硅胶上；只是投料量小而已，过量的盐酸羟胺处理不当也等于发生了泄漏，生产量加大的话会带来很大的安全隐患。(5)反应析晶和洗涤用到沸点为34.5℃的乙醚，由于沸点低和室温相当，不利于工业化生产操作和溶剂的回收。
8、另外，以上盐酸羟胺的使用，反应投料过量数十倍；盐酸羟胺有还原性，虽然msds中没有提及溶液在高温下不稳定的情况，但是明确记载了泄漏等处理方案和硫酸羟胺都是相同的；因此，生产中也存在很大的安全隐患，不利于工业化大规模生产。
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题是提供一种安全生产莫匹拉韦中间体((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)的方法。
2、本专利技术是通过如下技术方案实现的：
3、一种安全生产莫匹拉韦中间体的方法，包括如下步骤：
4、
5、上述的安全生产莫匹拉韦中间体的方法，包括如下步骤：
6、(1)化合物3的制备：
7、向反应釜中打入溶剂，搅拌下加入化合物2、dmap和有机碱及异丁酸酐，反应完毕加入水搅拌均匀；分液，浓缩有机相，得到化合物3；
8、(2)化合物1的制备：
9、向化合物3的反应釜中加入异丙醇和水搅拌溶解，再加入硫酸羟胺和无水醋酸钠，升温反应至化合物3反应完毕，分液；上层有机相浓缩回收异丙醇，浓缩后加入水搅拌打浆，降温析晶、离心，湿品烘干得到中间体((3ar,4r,6r,6ar)-6-(4-(羟氨)-2-恶嘧啶-1(2h)-甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧醇-4-基)异丁酸甲酯(化合物1)。
10、其中，结构式下面标注2的代表化合物2，结构式下面标注3的代表化合物3，结构式下面标注1的代表化合物1。
11、步骤(1)中所述溶剂为1，2-二氯乙烷，所述1，2-二氯乙烷的用量与化合物2用量的质量比为2.0-8.0：1。
12、步骤(1)中所述有机碱为三乙胺，所述三乙胺的用量与化合物2用量的质量比为0.40-1.33：1。
13、步骤(1)中所述反应温度为10-40℃。
14、步骤(1)中所述化合物2、dmap、异丁酸酐的用量，其质量比为350：1.14-5.69：145.7-440.0。
15、步骤(2)中所述硫酸羟胺的用量与化合物2用量的质量比为0.43-1.29：1。
16、步骤(2)中所述无水醋酸钠的用量与化合物2用量的质量比为0.11-0.32：1。
17、步骤(2)中所述升温反应的反应温度为75-85℃。
18、步骤(2)中所述异丙醇和水的用量与化合物2用量的质量比为1.0-3.0：1.0-5.0：1。
本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种莫匹拉韦的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机碱为三乙胺，所述三乙胺的用量与化合物2用量的质量比为0.40-1.33：1。
3.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应温度为10-40℃。
4.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物2、DMAP、异丁酸酐的用量，其质量比为350：1.14-5.69：145.7-440.0。
5.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述无水醋酸钠的用量与化合物2用量的质量比为0.11-0.32：1。
6.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述升温反应的反应温度为75-85℃。
7.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法中，其特征在于，步骤(3)中所述二氯甲烷的用量与化合物1的质量比为3.0-8.0：1。
8.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法中，其特征在于，步骤(3
9.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法中，其特征在于，步骤(3)中所述乙酸乙酯萃取两次时，第一次萃取时乙酸乙酯的用量是化合物1质量的6倍，第二次萃取时乙酸乙酯的用量是化合物1质量的4倍。
...【技术特征摘要】
1.一种莫匹拉韦的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机碱为三乙胺，所述三乙胺的用量与化合物2用量的质量比为0.40-1.33：1。
3.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应温度为10-40℃。
4.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物2、dmap、异丁酸酐的用量，其质量比为350：1.14-5.69：145.7-440.0。
5.根据权利要求1所述的莫匹拉韦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述无水醋酸钠的用量与化合物2用量的质量比为...
【专利技术属性】
技术研发人员：李跃东，杨彦军，苏庆正，杜亚东，刘凯，仇洪霜，
申请(专利权)人：山东诚汇双达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。