本发明专利技术涉及联合优选为神经酰胺与细胞毒性药物的联合疗法，具体地说，本发明专利技术涉及包括联合两个活性实体的新型医学治疗，并涉及含有这两个活性实体的药物组合物。更具体地说，本发明专利技术提供了一种药物组合物，该药物组合物包含稳定的脂质组装体，该脂质组装体包含作为第一活性实体的在极性环境中并不自聚集形成脂质体的影响凋亡的脂质以及脂聚合物。所述药物组合物还包含作为第二活性实体的由该脂质组装体或由不同脂质体所携带的细胞毒性两亲性弱碱药物。根据一个实施方式，所述影响凋亡的脂质是促进凋亡的脂质。优选的促进凋亡的脂质是神经酰胺，优选Ｃ↓［６］神经酰胺。所述细胞毒性两亲性弱碱药物优选是阿霉素或具有生物活性的基于蒽环霉素的阿霉素类似物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联合优选为神经酰胺与细胞毒性药物的联合疗法本专利技术涉及联合疗法，具体涉及通过联合两种或者更多种治疗剂治 疗增殖紊乱。现有技术列表下面是被认为与描述本专利
中技术水平相关的技术列表。Barenholz等人，WO 2004/087097;Vento， R. M.等人，Mol. Cell. Biochem. 185:7-153 (1998); Ogretmen, B. D.等人，J. Biol. Chem， 276:24901-24910 (2001); Hannun Y.A.等人，Biochimica et Biophysica Acta 1585:114-125 (2002);Ogretmen，B.D.等人，J. Biol. Chem 276:24卯1-24910 (2001); Mueller, H.和Eppenberger， U. Anticancer Res. 16:3845-3848 (1996); Senchenkov, A.等人，J.Natl. Cancer Inst. 93:347-357 (2001); Z.Cai，Z.等人，J. Biol. Chem. 272:6918-6926 (1997); Charles AG.等人，Cancer Chemother Pharmacol 47(5):444-450 (2001):MehtaS.等人，Cancer Chemother Pharmacol 46(2):85-92 (2000); LucciA.等人，IntJOncol 15(3):541誦546 (1999); CabotMC.等人，FEBSLett394(2):129画131 (1996); LavieT.等人，J Biol Chem 272(3): 1682-1687 (1997); LucciA.等人，Cancer86(2):300-311 (1999); Lucci A. Int J Oncol 15(3):541-546 (1997); Lofgren和Pasher， Chem. Phys. Lipids, 20(4):273-284， ( 1977 ); Carrer和Maggio， Biochim. Biophys Acte^ 1514(1):87曙99， (2001 )。背景駄许多脂质是具有生物活性的，即直接或者间接参与介导细胞生长、 分化、细胞死亡以及许多其它细胞功能的信号转导途径，这些脂质的例子是二酰甘油(DAG)、神经酰胺(Cer)、鞘氨醇(Sph)、鞘氨醇-l-磷酸 (S1P)、神经酰胺-l-磷酸(C-l-P)、 二甲基鞘氨醇和三甲基鞘氨醇(分 别为DMS和TMS)。这些脂质或它们的衍生物中的大部分具有作为独立 的药物或者作为其他药物的支持所具有的治疗效果的潜力。神经酰胺促进凋亡性能的发现,以及关于神经酰胺使端粒酶活性失活并 因此可能具有癌症特异性的发现使神经酰胺成为独立抗肿瘤治疗以及联合化 学治疗剂抗肿瘤治疗以克服一些化学治疗障碍的吸引人的候选物。许多 出版物对神经酰胺在凋亡中的作用进行了讨论。HannunYA等人概述了 来自Cer代谢、拓扑学和效应物作用、某些神经酰胺代谢酶基因的鉴定 和神经酰胺分析等研究的见解。对神经酰胺在抗增殖过程中作用的证明，意味着神经酰胺产生中或神经酰 胺效应物机制中的缺陷可能参与为癌细胞提供存活优势。其他的研究 暗示有助于降低神经酰胺水平的神经酰胺功能紊乱代谢参与多药(MD) 抗性。许多临床上重要的细胞毒性剂似乎是有效的，因为它们通过激活 神经酰胺合成酶或者鞘磷脂酶，或者通过抑制葡糖神经酰胺合成酶(GCS)活性，而具有激活癌细胞中的神经酰胺激活途径的能力。据显 示，具有TNF-a抗性的MCF-7乳癌细胞已经被表征为它们的鞘磷脂酶不 能够产生神经酰胺[Senchenkov， A.等人，J. Natl. Cancer Inst. 93:347-357(2001)]。另外，从对阿霉素(DXN)、美法仑(mephalan)和顺铂有 耐性的患者建立的人卵巢腺癌细胞系NIH:OVCAR-3表达高水平的葡糖 神经酰胺，这与高水平的GCS —致[Z. Cai， Z,等人，J. Biol. Chem.272:6918-6926 (1997)]。此外，许多临床上重要的细胞毒性剂暗示通过与癌细胞中神经酰胺介 导的凋亡信号转导途径协同作用而有效。紫杉醇的细胞毒性作用与 MDA-MB 468人乳癌细胞中神经酰胺的从头合成有关，并且当使用L-环丝 氨酸(一种从头合成神经酰胺的抑制剂)阻断神经酰胺形成时，依赖紫杉 醇的细胞毒性会被破坏。而且，外源神经酰胺会协同地增强紫杉醇对凋亡 的诱导。。他莫昔芬表现出通过阻断神经酰胺转化为 葡糖神经酰胺而提高细胞神经酰胺水平，这不取决于雌激素受体的状态 。而且，他莫昔芬与诸如阿霉素或者环 孢霉素A类似物等物质的联合表现出对神经酰胺形成提供协同作用。多药抗性(MDR)癌症也暗示与提高的神经酰胺代谢有关。暴露于 阿霉素会提高对药物敏感的MCF-7乳癌细胞中神经酰胺的水平，而不会 提高对阿霉素有抗性的MCF-7-AdrR细胞中神经酰胺的水平。另夕卜，显示尽管单独的C6-Cer和单独的 他莫昔芬(己知的GlcCer合成酶抑制剂)都不是细胞毒性的，但是将他 莫昔芬加入到C6-Cer治疗方案中会降低MCF-7-AdrR细胞的存活能力并 引起凋亡。只有与他莫昔芬共施用，用亚德里亚霉素对这些细胞的进一 步治疗才刺激内源神经酰胺水平的提高，在该情况中，提高的神经酰胺 水平与细胞存活能力的进一步下降相关。然而，正如所描述的，由于 MCF-7-AdrR细胞具有高水平的GlcCer合成酶活性，所以这些细胞被怀 疑通过将神经酰胺代谢为GlcCer而表现出对外源的能透过细胞的神经酰 胺以及化学治疗剂(即阿霉素与亚德里亚霉素)表现出抗性。这样，其暗示通过外源单独给药或者联合化学治疗剂给药，或者通过耙向神经酰胺代谢和细胞死亡信号转导途径而提高细胞内神经酰胺的水平，是用于治疗敏感肿瘤以及克服药物抗性的吸引人的临床治疗策略。 然而，对于大部分的这些生物活性脂质，体内进行这类应用的障碍 是缺少以使它们保持其生物活性的方式施用和/或输送这些分子的能力。大部分的这些生物活性脂质不溶于水相中，某些例如DAG和神经酰胺等 脂质难于以稳定的形式分散在有关介质中；某些脂质当以微胶粒分散时 (S1P、 Sph)在生物流体如血液中会崩解；大部分脂质在被引入到脂质 体中时会造成脂质体物理上的不稳定。最近的进展包括在囊泡膜中引入这些生物活性脂质，以促进它们输 送到细胞中。WO2004/087097描述了形成脂质组装体(lipid assemblies) 的脂质的有组织集成，其包括生物活性脂质(其不会自组装形成稳定囊 泡)、脂聚合物和脂质基质(作为稳定组装体的骨架)的特异联合。发现 这些脂质组装体在4"的保存条件下，在生物流体中是化学和物理上稳定 的，至少保持6个月。不能够自组装形成稳定囊泡并在WO 2004/08797 中被具体讨论的具体类型的生物活性脂质包括神经酰胺。神经酰胺是由 通过酰氨键连接到长链鞘氨醇碱(sphingoid base)的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物组合物，该药物组合物包含： （ａ）稳定的脂质组装体，该稳定的脂质组装体包含： ｉ）影响凋亡的脂质，其在极性环境中并不自聚集形成脂质体； ｉｉ）脂聚合物； （ｂ）携带细胞毒性两亲性弱碱药物的脂质体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶切科尔巴伦霍茨，埃琳娜哈扎诺夫，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研发公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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