一种环巴胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种环巴胺的制备方法，该方法以贝母辛为原料与苯磺酰肼在强酸催化下，在醇中发生缩合反应，制得中间体１甲苯磺酰胺，再与强碱在有机溶剂中回流反应，得到环巴胺。贝母辛由中药材贝母提取得到，本发明专利技术提供了贝母辛的提取方法。由于贝母资源丰富，价格低廉，本发明专利技术利用贝母辛为原料制备环巴胺，优化了反应条件，降低成本，操作简便，高效率地制备得到环巴胺，适于规模型工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学，具体涉及，尤其涉及一种以贝母辛 为原料制备环巴胺的方法。
技术介绍
环巴胺(cyclopamine)是一种异甾体类生物碱，因其致畸作用于上世纪60年代被 发现。最新研究表明它是一种刺猬蛋白Hedgehog通路抑制剂，对多种肿瘤有良好的抑制作 用。环巴胺作为一种抗肿瘤的潜在药物，在国内外已经引起了广泛的关注及研究。环巴胺的发现源于其致畸作用，因此，在上世纪60年代至80年代，对于环巴胺的 研究仅限于致畸作用。直到90年代中期，环巴胺被发现是一种hedgehog信号通路的抑制 剂，从本质上解释了它的致畸作用，因为hedgehog信号通路的突变与多种肿瘤的发病有关 联，所以环巴胺作为一种潜在的抗肿瘤新药在世界范围内掀起了研究热潮。环巴胺主要存在百合科植物中，目前有报道的4种植物是山藜芦Veratrum califomicum(北美)、印第安鹿食草Comlily (北美)、毛叶藜芦Veratrum grandiflort (中国、日本)、伊贝母 Fritillariapallidiflora Sehrenk(中国)。Keeler 等研究了山藜 芦的根、茎、叶中，环巴胺含量与环境因素、采摘季节等的关系；其余3种植物中均有环巴胺 成分被分离及鉴定，但其含量均未见报道。环巴胺的来源主要有三种途径。其一，从植物中提取分离。环巴胺最初可靠的分 离方法由 Keeler 报道(Keeler, R. F.，et al.，Phytochemistry，1968，7，303-306)，后经 Otais 等改进(Oatis, J. E.，et al.，Chen. Cent. J. 2008，2，12)，使环巴胺从加州藜芦干材 料中分离达到千分之一。Jayatilake等人在专利中报道了新的提取方法(W02010002970)， 他们发现在用有机溶剂提取前通过对藜芦干材料进行水处理，葡萄糖基-11-去氧芥芬胺 (cycloposine)能够被藜芦中存在的酶转化成环巴胺，进而提高环巴胺的分离含量。虽 然通过提取方法环巴胺能够快速经济的得到，然而植物来源比较少，世界分布也很有限， 含量也比较低(Masamune，T, et al.，Bull. Chem. Soc. Jpn. 1965，38 (8)，1374-1378 ；徐东 铭，等。植物学报1990，32 (10)，789-793)，因而远远不能满足临床研究的需要。其二，半 合成得到环巴胺。但是，环巴胺的化学结构比较复杂，通过将已知的留体原料转化为异甾 体来进行化学合成十分困难。因此，通过对具有类似环巴胺结构的化合物进行化学转化 或结构改造成为一种经济而实用的途径。介芬胺，因其在藜芦中含量比较高且资源丰富 而备受关注。最初介芬胺转化为环巴胺由Masamune (Masamune，T，et al.，Bull. Chem. Soc. Jpn. 1965，38 (8)，1374-1378)报道，通过采用ffolff-Kishner法还原实现，但产率仅 有20%左右。随后在Wolff-Kishner还原方法的基础上，出现了 Nagata-Itazaki改进 法(Nagata，ff. and Itazaki, H.，Chem. Ind.，1964，1194)和黄鸣龙改进法(Suginome, H.， et al.，Bull. Chem. Soc. Jpn.，1980，53，210-213 ；周剑侠，等，中国药物化学杂志，2006，16， 303-305)，但产率仍然比较低(约50%)。后来有专利(中国专利技术专利，200710037751.0) 报道通过对Wolff-Kishner-Huang还原法的改进，加入相转移催化剂和高沸点溶剂，能够使环巴胺的产率达到60 80%。然而以上几种还原法都采用了易燃高危险的胼，且反应 需要高温(约200C)，条件要求苛刻，副产物比较多，难以实现工业生产。其三，全合成环巴 月安。tg (Masamune, T. ， et al. ， J. Am. Chem. Soc. ，1967,89 4521-4523 ；Mitsuhashi, H.， et al.，Tetrahedron Lett. 1964，33 =2281-2283)报道利用留体原料番麻皂素合成介芬胺， 但合成过程复杂且非立体选择性，产率也不足1%。德国化学家Giarmis报道了合成方法 (Giannis, A.，et al. , Angew. Chem. Int. Ed.，2009，48，7911-7914)，但合成长达 20 步，反应 条件比较苛刻，产率也仅有1%。因此，环巴胺的来源问题仍然成为其被开发成为药品的一 大障碍。安徽贝母(简称皖贝)，为百合科贝母属植物Fritillariaanhuiensis S. C. Chen and S.F.Yin的干燥鳞茎，原野生于安徽皖西大别山区，早在清光绪年间，此药已载入物产 史册，并在民间广泛的作为贝母使用，有养阴润肺，止咳化痰，散结消肿之功效。安徽贝母于80年代成功的进行了野生转家种试验，并于1990年2月被中国卫生 部批准为一类新药中药材，1995年2月批准该新药正式生产，现在安徽宣城，宁国等地有大 面积的安徽贝母种植基地。安徽贝母资源丰富，价格低廉。专利技术人利用贝母辛为原料制备环巴胺，优化了反应 条件，可以方便高效率地制备得到环巴胺，并且所需的反应条件容易达到，适于工业生产。 通过贝母辛制备环巴胺成为一条切实可行的途径。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于研究设计一种反应快速方便、产率高的以贝母辛 为原料制备环巴胺的方法。本专利技术提供。具体提供一种由贝母辛制备环巴胺的方法。贝母辛的结构式如下<formula>formula see original document page 5</formula>环巴胺的结构式如下<formula>formula see original document page 5</formula> 本专利技术方法包括以下步骤由贝母辛制备环巴胺的反应式<formula>formula see original document page 6</formula>环巴胺(1)贝母辛，苯磺酰胼在强酸催化下，在醇中发生缩合反应，反应结束后减压浓缩 制得中间体1甲苯磺酰腙，反应中贝母辛和苯磺酰胼的摩尔比为1 0.8-3.0，最佳摩尔比 为1 1. 1-1. 5，反应温度为0-100°C，最佳反应温度为5-30°C，反应时间为2-4小时。所述强酸催化剂为浓盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、硫酸，、乙酸和甲酸等，用量与 贝母辛摩尔比为1. 0-3. 0:1。所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇，用量为每100毫克贝母辛加15_30ml。所述萃取溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿中的一种或多种，萃取3次，每次用量 为每100毫克贝母辛加20-30ml。(2)中间体1甲苯磺酰腙粗品经处理或可直接用于下步反应。所述强酸催化剂为浓盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、硫酸或甲酸；用量与贝母辛摩 尔比为1.0-3.0 1 ；当强酸催化剂为对甲苯磺酸、三氟乙酸或甲酸时，反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环巴胺的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：反应式：＊＊＊（１）贝母辛，苯磺酰肼在强酸催化下，在醇中发生缩合反应，反应结束后减压浓缩、萃取制得中间体１甲苯磺酰腙粗品；（２）中间体１甲苯磺酰腙粗品经处理或直接用于下一步反应；（３）中间体１甲苯磺酰腙、强碱在有机溶剂中回流反应，反应结束后，冷却至０－３０℃过滤，有机溶剂洗涤，减压浓缩得环巴胺粗品，然后重结晶得到纯化的环巴胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈征武，郑书岩，
申请(专利权)人：巴塞利亚药业中国有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]