本发明专利技术提供了４′，５′－二羟基－５－甲氧基－［６″，６″－二甲基吡喃（２″，３″：７，８）］香豆酮并色酮Ｈｉｒｔｅｌｌａｎｉｎｅ?Ａ的化学全合成方法。通过采用间苯三酚苯乙酮为原料，以区域选择性的Ｃｌａｉｓｅｎ重排环合反应，一锅硼酯化及Ｓｕｚｕｋｉ偶联，酸诱导的系列环合异构化反应等八个步骤，高产率地合成了ＨｉｒｔｅｌｌａｎｉｎｅＡ。本发明专利技术具有原料易得，操作简单，产率高的特点，为大量合成Ｈｉｒｔｅｌｌａｎｉｎｅ?Ａ提供了一条有效途径，适宜规模型的工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,5″-二羟基-5-甲氧基-香豆酮并色酮的全合 ...的制作方法
本专利技术涉及一种天然产物的化学合成方法，具体涉及4' ，5' -二羟基-5_甲氧 基-香豆酮并色酮(Hirtellanine A)的全合成方 法。
技术介绍
Hirtellanine A，化学名4' ，5' _ 二羟基_5_甲氧基-[6〃 ，6〃 -二甲基妣喃(2〃 ，3〃 :7，8)]香豆酮并色酮，化学结构式如下: 2009年由寿清耀等人(Shou， Q. Y. ;et al. ， Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009， 13，3389)首次从豆科植物大红袍(Campylotropis hirtella)的茎中提取分离得到。药理实验 表明，它对B淋巴细胞与T淋巴细胞的增殖具有显著的抑制作用，可用于制备免疫抑制剂或 治疗各种免疫性疾病如类风湿关节炎，红斑狼疮等的药物，以及治疗B细胞型慢性淋巴细 胞白血病药物(专利申请号200810041754.6)。 Hirtellanine A是一种异黄酮类衍生物_香豆酮并色酮类化合物，在大红袍植物 中含量很低，所以提取纯化非常困难。因而，期望通过合成方法得到。但是，Hirtellanine A的化学结构有一个4' ，5' -二羟基_5-甲氧基并五环化合物，易发生氧化反应成醌， 化学合成比较困难。据文献报道(Meller， C. P. ， et al. ， Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003， 13,2399 2403 ;Tsukayama， M. ， et， al. ， Tetrahedron Lett. 2001， 42， 6163-6166)，不含 5' _酚羟基的类似物合成较为容易，而该方法需保护5'-酚羟基，增加了合成步骤。上 述的合成相对产率都比较低。另有文献报道(Jain， A. C. ， et al. ， Ind. J. Chem. 1985， 24B， 250 253 ;Sittisombut，C. ， et al. ， Chem. Pharm. Bull. 2006， 54 (8) ， 1113 1118)对其A 环(2，2-二甲基-2H-吡喃环)通过Claisen热重排的合成，由于产物为一对异构体，分离 较为困难，需要的异构体产率又较低。因此，寻找有效的Hirtellanine A的化学全合成方 法是研究的目标。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计原料易得，分离简 单，产率高的4' ，5' -二羟基_5-甲氧基-香豆酮并色酮Hirtellanine A的化学全合成方法。 本专利技术提供了4' ，5' -二羟基_5-甲氧基-香豆酮并色酮Hirtellanine A的化学全合成方法。如下列反应式所示 Hirtell3nine A 其中，PMB为对甲基节基，Me0为甲氧基，DMF为N，- 二甲基甲酰胺，DCM为二氯 甲烷，DDQ为2， 3- 二氯-4， 5- 二腈基对苯醌，NBS为N-溴代丁二酰亚胺。 本专利技术方法包括以下步骤 (1)2，4，6-三羟基苯乙酮进行Vilsmeyer-Hack(维尔斯迈尔-哈克)甲酰化及环 合反应得到化合物2(5，7-二羟基色酮)； 具体为2，4，6-三羟基苯乙酮在三氟化硼乙醚和甲磺酰氯存在下与N， N:二甲基 甲酰胺(DMF)发生甲酰化反应。2，4，6-三羟基苯乙酮与三氟化硼乙醚和甲磺酰氯摩尔比为 1.0 : 2. 0 5. 0 : 1.5 4. 5，反应溶剂为DMF，温度为0 50。C，时间为0. 5 2. 0小时。 随后反应物发生关环反应，溶剂为DMF，反应时间为1 6小时，反应温度为 IO(TC ; (2)化合物2与3-氯-3_甲基-1-丁炔进行选择性单醚化得到化合物3(7-(1， 1- 二甲基-2-丙炔氧基)-5-羟基色酮)； 具体为化合物2溶解于丙酮中，在碳酸钾和碘化钾存在下，经碘化亚铜催化与 3_氯-3-甲基-1- 丁炔发生酚醚化反应。相对于化合物2，碳酸钾用量为2. 0 5. 0，碘化 钾用量为2. 0-4. 5，催化剂用量为0. 02 0. 1当量，优选为0. 05当量，3-氯-3-甲基-1- 丁 炔用量为1. 0 1. 5当量(优选1. 05当量)。温度为40 70°C，反应时间为1. 0 5. 0 小时； (3)化合物3在强碱条件下发生区域选择性的Claisen(克莱森)热重排和环合反 应给出化合物4(5-羟基-8，8-二甲基-8H-妣喃(3，2-g)色酮)； 具体为化合物3在强碱条件和高沸点溶剂中发生区域选择性的热环合反应，强碱 为NaH、 Na、 NaOH或K0H等碱，溶剂为甲苯、二甲苯、硝基苯或N， N:二甲基甲酰胺等，温度 为100 160°C ，强碱用量为1. 0 10. 0当量，优选为4. 0 6. 0当量，反应时间为8. 0 24. 0小时。 (4)化合物4在甲基化试剂条件下进行甲基化给出化合物5 (5-甲氧基-8， 8- 二甲 基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)； 具体为化合物4在碳酸钾存在下与甲基化试剂发生酚甲基化反应。甲基化试剂为 硫酸二甲酯或碘甲烷。化合物4与甲基化试剂摩尔比为1 : 1.0 3.0，反应时间为2.0 8. 0小时，反应溶剂为丙酮，反应在回流下进行。 (5)化合物5先用哌啶开环，然后进行碘化得到化合物6 (3-碘-5-甲氧基_8， 8_ 二 甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)； 具体为化合物5首先在醇溶剂中用哌啶开环，然后在吡啶存在下与碘发生碘化反 应。相对化合物5，哌啶加入量为5. 0 20. 0当量，吡啶加入量为1. 0 5. 0当量(优选为 2. 0当量)，碘为1. 0 10. 0当量；开环反应所用溶剂为甲醇或乙醇，在回流条件下进行，反 应时间为1. 0 3. 0小时；碘化关环所用溶剂为二氯甲烷，在室温(20°C )下进行，反应时 间为10. 0 20. 0小时。 (6)1，2，4-苯三酚(化合物7，市购原料)进行保护基保护得到化合物8; 具体为1，2，4-苯三酚在强碱氢化钠下与4_甲基苄溴反应。1，2，4-苯三酚、强碱 氢化钠与4-甲基苄溴三者摩尔比例为1.0 : 4.0 6.0 : 3.0 4.0，溶剂为DMF，温度为 0 20。C，反应时间为5. 0 20. 0小时。 (7)化合物8发生溴化反应得到化合物9(l-溴-2，4，5-三(4-甲基-苄氧 基)-苯); 具体为化合物8在DMF溶剂中用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化。化合物8与 NBS的摩尔比例为1 : 1.0 1.2。反应温度为0 20。C，反应时间为1.0 3. O小时。 (8)化合物6与硼酸酯化合物10发生Suzuki (铃木)偶联反应得到化合物 11(3--5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2_g) 色酮)； 具体为化合物9 (1-溴-2， 4， 5-三(4-甲基-苄氧基)-苯)在钯试剂催化下与频那 醇硼烷反应生成硼酸酯化合物10 (4， 4， 5， 5-四甲基-2-[2， 4， 5-三(4-甲基-苄氧基)-苯7基]-(l，3，2)_ 二氧硼烷)，然后化合物10与化合物6在钯试剂催化下发生"一锅煮"本文档来自技高网...
【技术保护点】
４′，５′－二羟基－５－甲氧基－［６″，６″－二甲基吡喃（２″，３″：７，８）］香豆酮并色酮的全合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤： 反应式： ＊＊＊ Ｈｉｒｔｅｌｌａｎｉｎｅ Ａ （１）２，４，６－三羟基苯乙酮进行Ｖｉｌｓｍｅｙｅｒ－Ｈａｃｋ甲酰化及环合反应得到化合物２ ５，７－二羟基色酮； （２）化合物２与３－氯－３－甲基－１－丁炔进行选择性单醚化得到化合物３ ７－（１，１－二甲基－２－丙炔氧基）－５－羟基色酮； （３）化合物３在强碱条件下发生区域选择性的Ｃｌａｉｓｅｎ热重排和环合反应得到化合物４ ５－羟基－８，８－二甲基－８Ｈ－吡喃（３，２－ｇ）色酮； （４）化合物４在甲基化试剂条件下进行甲基化给出化合物５ ５－甲氧基－８，８－二甲基－８Ｈ－吡喃（３，２－ｇ）色酮； （５）化合物５先用哌啶开环，然后进行碘化得到化合物６ ３－碘－５－甲氧基－８，８－二甲基－８Ｈ－吡喃（３，２－ｇ）色酮； （６）１，２，４－苯三酚７进行保护基保护得到化合物８ １，２，４－三（４－甲基－苄氧基）－苯； （７）化合物８发生溴化反应得到化合物９１－溴－２，４，５－三（４－甲基－苄氧基）－苯； （８）化合物６与硼酸酯化合物１０发生Ｓｕｚｕｋｉ偶联反应得到化合物１１ ３－［２，４，５－三（４－甲基－苄氧基）－苯基］－５－甲氧基－８，８－二甲基－８Ｈ－吡喃（３，２－ｇ）色酮； （９）化合物１１通过选择性氧化去保护得到对醌化合物１２ ２－［５－甲氧基－８，８－二甲基－４－氧－４Ｈ，８Ｈ－吡喃（３，２－ｇ）苯并吡喃－３－基］－５－（４－甲基－苄氧基）－（１，４）苯醌； （１０）化合物１２先用酸去保护，然后发生酸诱导的环合异构化得到目标化合物４′，５′－二羟基－５－甲氧基－［６″，６″－二甲基吡喃（２″，３″：７，８）］香豆酮并色酮Ｈｉｒｔｅｌｌａｎｉｎｅ Ａ。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：沈征武，郑书岩，
申请(专利权)人：巴塞利亚药业中国有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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