合成阿戈美拉汀的新方法技术

本发明专利技术涉及合成阿戈美拉汀的新方法，工业合成式（Ⅰ）化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及工业合成阿戈美拉汀或式(I)的N- 乙酰胺的新方法
技术介绍
阿戈美拉汀或N-2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺具有有价值的药理 学性质。实际上，其具有双重特性， 一方面，它是褪黑素能系统受体激动剂， 另一方面，它是5-HT2c受体拮抗剂。这些性质使其在中枢神经系统中具有 活性并且，更特别的是，^使其在治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障 碍、心血管病理学、消化系统病理学、时差引起的失眠和疲劳、食欲障碍 和肥胖中具有活性。阿戈美拉汀、其制备方法以及其在治疗中的用途已经在欧洲专利说明 书EP 0 447 285和EP 1 564 202中描述。由于该化合物的药物价值，重要的是能够应用有效的工业合成方法制 备该化合物，该工业合成方法易于转化为工业规^莫并且使阿戈美拉汀的产 率很高并且纯度很高。专利说明书EP 0 447 285描述了阿戈美拉汀的制备，用8个步骤，从 7-甲氧基-l-四氢萘酮开始，平均产率小于30%。在专利说明书EP 1 564 202中，申请人开发了新的更有效并且可工业 化的合成路线，仅用4个步骤，从7-甲氧基-l-四氢萘酮开始，其使用高度4可重现方法获得确定结晶形式的阿戈美拉汀成为可能。但是，现在仍然进行关于新的合成路线、特别是从比7-甲氧基-l-四氢 萘酮花费更少的原料开始的研究。
技术实现思路
申请人继续其研究并且已经专利技术了，该方法 从3-曱氧基苊醌(acenaphthoquinone)开始这个新原料具有简单、易于花 费少而大量获得的优势。另外，3-甲氧基荒醌也具有在其结构中具有萘环 系的优势，其避免了在合成中包括芳构化的步骤，该步骤在工业观点上常 有问题。另外，该新方法4吏用可重现方法获得阿戈美拉汀并且无需费力纯化成 为可能，该方法的纯度符合其用作药物活性成分的需要。 更特别的是，本专利技术涉及工业合成式(I)化合物的方法该方法的特征在于将式(II)的3-甲氧基苊醌在强碱的存在下反应:<formula>formula see original document page 5</formula>将其进行M化，得到式(IV)化合物:MeO(IV)将其进行与还原体系的作用，得到式(V)化合物:MeO(V)将其依次进行与乙酸钠的作用，然后进行与乙酸酐的作用，得到式(I) 化合物，将其以固体形式分离。式(II)化合物是本领域技术人员通过常规化学反应和/或参考文献中描 述的化学反应可得到的。有利的是，根据本专利技术将式(II)化合物转化为式(III)化合物是应用 NaNH2、 ((CH3)3-Si)2NLi(LiHMDS)或((CH3)3-Si)2NNa(NaHMDS)进行的。^J^化反应优选应用NHUC1和丙基膦酸酐进行。作为根据本专利技术将式(IV)化合物转化为式(V)化合物中的还原体系，优 选LiAlH4或BH3,THF/AlCb对。该方法由于以下原因特别有价值-其使在工业规模上以高产率，从筒单、低花费原料开始获得式(I)化 合物成为可能；-由于萘环系存在于起始底物中，使其避免芳构化成为可能； -最后，以可重现方法获得的式(I)化合物具有在专利说明书EP 1 564 202中描述的结晶形式的特征。根据本专利技术的方法获得的式(IV)化合物是新的并且用作合成阿戈美拉6汀的中间体，其中将其进行还原反应，然后与乙酸酐进行偶联反应。 具体实施例方式以下实施例说明本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术的范围。实施例1: N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基乙酰胺 步骤A: (7-曱氧基-l-萘基)(氧代)乙酸在反应器中，将4 mg 18-冠-6醚和230 mg NaNH;j依次加入至100 mg 3-甲氧基苊醌在1 mL DMSO中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌 30分钟。然后加入水(2mL)，然后加入2NHCl溶液(3mL)。用乙酸乙酯 萃取2次后，将溶剂经Na2S04干燥，然后蒸发，得到标题产物，为黄色 固体形式，产率88%，并且化学纯度大于94%。熔点:99 X:步骤B: 2-(7-曱氧基-l-萘基)-2-氧代乙酰胺在反应器中，将lg步骤A中获得的化合物加入至30mL乙腈中，然 后加入4.39 g丙基膦酸酐和438 mg NH4C1，并且力口入完成后，在环境温度 下加入3.8 mL 二异丙基胺。将溶液在氮气下搅拌4小时，然后将溶剂蒸发， 将残留物溶于饱和的NaCl水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。然后将溶剂 经Na2S04干燥，然后蒸发，得到标题产物，为橙色固体形式，产率80%， 并且化学纯度为卯％。熔点:112"C步骤C: 2-(7-甲猛-l-萘基)乙胺将溶于THF(20 mL)中的480 mg步骤B中获得的化合物加入至反应器 中，然后加入2当量A1C13，并且最后緩慢加入6当量BH3,THF溶液，并 且将反应混合物搅拌2.5小时。然后加入水(12mL)，然后加入25mLlN 氢氧化钠溶液以及800 mg固体氢氧化钠，并且用甲基叔丁基醚(20 mL)萃 取3次。然后将溶剂经Na2S04干燥，然后蒸发，得到标题产物，为黄色 油状物形式，产率80%，并且化学纯度为95%。步骤D: N-[2-(7-甲M-l-萘基)乙基乙酰胺在反应器中，将5 g步骤C中获得的化合物和2 g乙酸钠加入至乙醇7中。将混合物搅拌，然后加入2Jg乙酸酐，将^^应混合物加热至回流并且 加入20mL水。将反应混合物回至环境温度并且将获得的沉淀过滤，用乙 醇/水35/65混合物洗涤，得到标题产物，产率80%,化学纯度为99%。 熔点:108 n实施例2:确定实施例1中获得的化合物N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基l 乙酰胺的结晶形式记录数据应用Bruker AXS的D8高分辨衍射仪进行，参数如下29 角范围3°-90°，每步0.01。并且每步30秒。将实施例1中获得的N-[2-(7-曱氧基-l-萘基)乙基乙酰胺粉末置于转移样品架(transmission mounting support)上。X-射线源是铜管(XCuKa产1.54056 A)。样品架包括前部的单色 器(Ge(l 11)晶体)和能量分辨固态探测器(MXP-D1 ， Moxtec-SEPH)。化合物很好地被结晶半峰高处的语线宽度为29角0.07。数量级。因此，确定以下参数-晶胞的晶体结构单斜晶-晶胞Wt: a = 20.0903 A， b = 9.3194 A， c = 15.47961， P= 108.667。-空间群P2,/n-晶胞中的分子数8画晶胞体积V晶胞=2746.742 A3-密度d=1.13g/cm3。实施例3:通过X-射线粉末衍射图确定实施例1中获得的N-2-(7-甲 氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺化合物的结晶形式实施例1中获得的化合物的结晶形式的特征在于以下X-射线粉末衍射 图，应用Siemens D5005衍射仪(铜对阴极)测量并且以晶面间距d、布拉格 29角和相对强度(表示为相对于最强镨线的百分比)表示<table>table see original document page 8</column></row><table>权利要求1.工业合成式(I)化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
工业合成式（Ⅰ）化合物的方法　＊＊＊　（Ⅰ）　该方法的特征在于将式（Ⅱ）的３－甲氧基苊醌在强碱的存在下反应：　＊＊＊　（Ⅱ）　得到式（Ⅲ）化合物：　＊＊＊　（Ⅲ），　将其进行氨基化，得到式（Ⅳ）化合 物：　＊＊＊　（Ⅳ），　将其进行与还原体系的作用，得到式（Ⅴ）化合物：　＊＊＊　（Ⅴ），　将其依次进行与乙酸钠的作用，然后进行与乙酸酐的作用，得到式（Ⅰ）化合物，将其以固体形式分离。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C哈杜安，JP勒库夫，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[]