异戊烯基氧基取代的脱氢水飞蓟宾醚及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及异戊烯基氧基取代的脱氢水飞蓟宾醚及其制备方法和用途，该化合物具有体外清除二苯基苦基苯肼自由基的活性；显著抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性；强效的保护双氧水引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤ＰＣ１２细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的ＰＣ１２细胞有抗氧化损伤保护作用；说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症等神经退行性疾病有积极作用。药效学结果表明该７位取代脱氢水飞蓟宾醚化合物可以预期用于制备防治神经退行性疾病类药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成和医药
具体而言，本专利技术涉及7-异戊烯基氧基取代的脱氢水飞蓟宾醚衍生物的制备方法及其药物用途，该化合物具有体外清除自由基的活性；显著抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性；强效的对抗双氧水引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用；说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症等神经退行性疾病有积极作用。以上药效学结果表明该脱氢水飞蓟宾醚化合物可以预期用于制备防治神经退行性疾病类药物的用途。
技术介绍
自由基的衡稳性动态平衡是身体健康的保证。当机体内自由基生成速率远大于其防御与修复能力时，平衡就被打破。失控的自由基是一种十分有害的物质，其可形成氧化胁迫(oxidative stress，又称氧化应激)能在几分钟内便影响蛋白质表达等调节机制，引发自由基性疾病，导致细胞死亡或不可逆的伤害。该类活性氧(reactive oxygenspecies，简称ROS)可对细胞主要成分如细胞核、线粒体DNA、细胞膜和细胞质蛋白质造成损伤。除了引起衰老外，还导致神经退行性发生和神经元死亡。实验发现神经元对自由基非常敏感，此类自由基和活性氧的产生一旦出现失衡，神经元细胞很可能遭到持续损伤并造成神经退行性疾病诸如老年性痴呆。 神经退行性疾病是极为可怕的一系列毁灭性的疾病，其可以毁坏中枢神经系统功能，导致多种认知缺陷和/或行动缺陷。就目前的医疗技术而言，此类疾病是致残率及致死率双高的不可治愈性疾病。已构成现代社会尤其是老龄化社会的一大健康隐患。老年性痴呆症、帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性(脊椎)侧索硬化都遭遇到大量的神经元丢失。近年来，老年性痴呆症(Alzheimer’s Disease，简称AD，又称早老性痴呆)在我国发病率逐年增高，给国民生活带来极大的负面影响，给患者家庭和社会保障体系带来了巨大的负担。帕金森氏症也称震颤麻痹，患者缺少脑黑质-纹状体通路的神经递质多巴胺。脑黑质线粒体复合物活性下降，使得ROS增多，导致脑中多不饱和脂肪酸和蛋白发生氧化，引发帕金森氏症。国内外政府和药业均将越来越多的研究力量投入到这些神经退行性疾病的成因和治疗研究中，并取得了很好的经济效益和社会效益。 脂质过氧化是自由基作用于多不饱和脂肪酸的产物，含量与自由基的生成正相关，由于机体有抗氧化的酶系及非酶系的保护作用，使自由基不断产生又不断被清除。随着年龄的增长，体内的抗氧化剂不断下降，清除自由基的能力逐渐减弱，脂质过氧化作用则增强，脂质过氧化产物增多。脂质过氧化是AD一个重要的发病机理。研究指出在与AD近似乃至一致的退行性疾病唐氏综合症(Down Syndromes)中，神经元发生凋亡而死亡，这种凋亡便是由脂质过氧化引起。使用过氧化氢酶和自由基清除剂可以阻止这种脂质过氧化造成的神经元凋亡。 此外，活性氧能造成细胞膜双磷脂层的变化和损伤，有些双磷脂层的破坏直接造成AD的病因。Markesbery的研究显示脂质过氧化可以造成细胞膜双磷脂层的降解从而导致AD患者发病。因此，使用抗氧化剂和铁离子螯合剂都可以减缓脂质过氧化和AD的进程。现在常见的抗氧化制剂有维生素C、维生素E、银杏制剂EGb761、褪黑激素、黄酮和胡萝卜素类。由于市场的需要，更多的抗氧化剂诸如雌激素类也开始活跃。 衰老也是老年性痴呆的一大诱因，而衰老基本上都是由自由基攻击细胞开始的。老年性痴呆患者的脑组织解剖检查发现许多自由基攻击的痕迹线粒体DNA和核DNA损伤、蛋白氧化损伤、脂质过氧化、产生深度糖基化最终产物(AGEs)等。自由基攻击β-淀粉样蛋白使之聚合形成纠结及结块，或者生成多肽自由基。抗氧化剂如自由基清除剂可以减缓自由基对β-淀粉样蛋白的毒性损伤。 众多的抗自由基天然产物除了前述的维生素C、维生素E、银杏制剂EGb761、褪黑激素、黄酮和胡萝卜素外，植物多酚如茶多酚和原花青素、白藜芦醇等都是经实验证实的有效抗氧化剂。菊科植物水飞蓟的提取物水飞蓟素也是少数几个在临床上广泛应用的天然药物之一。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora K.等，Am.J.Gastroenterol，1998，93，139-143；Saller R.等，Drugs，2001，61(14)，2035-2063)。水飞蓟中水飞蓟宾(Silybin)含量最多，活性也相对最高。故关于水飞蓟宾之药效学研究最为广泛。国家食品与药品监督管理局制订的国家药品标准水飞蓟素一栏中，要求含水飞蓟素以水飞蓟宾计算，不得少于68％。该天然药物作用主要有以下几点(一)抗自由基活性水飞蓟素对于由四氯化碳CCl4，半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用。1990年Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少由四氯化碳代谢引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅膏蕈碱等与肝细胞上特异受体的结合，抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运，中断其肝肠循环，从而增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促进肝细胞的修复和再生水飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结合，并使之激活，活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合酶1的活性，使RNA转录增强，促进酶及蛋白质的合成，并间接促进DNA的合成，有利于肝细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤作用各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗肿瘤的作用。 水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效，故而以此天然药物为先导化合物(Lead compound)进一步开发，寻找水飞蓟宾类新的衍生物，使其能够具有更高或者更新的药理活性，以期获取自主知识产权的新药，实属必要。如我们前期报道的在水飞蓟宾的B环上引入甲氧基就显著提高了其清除超氧阴离子自由基的活性。根据酚羟基是捕获自由基的主要官能团之事实，而引入异戊烯基醚基或更可能增加整个分子的疏水性，同时其亲脂性得到加强，有利于提高其通过血脑屏障、在脑部脂质体层直接发挥药效的功力，为此我们设计了一个新的7位异戊烯基取代脱氢水飞蓟宾醚。该化合物即将非亲脂性的7位酚羟基用亲脂性的异戊烯基醚取代基代替，又保留了该化合物分子中重要捕获自由基活性作用的3位羟基和5位、20位酚羟基，以期该分子既能有效清除自由基，又能将其作用靶点更引向于亲脂性的脑脂质体，从而对老年性痴呆等脑神经退行性疾病起到预防及治疗的作用。 鉴于至今尚无相关文献报道引入该异戊烯基亲脂性基团后的脱氢水飞蓟宾醚类是否能提高其抗氧化活性，为了证明此新型结构的化合物抗神经退行相关之药效学活性，本专利技术还用了多种抗氧化损伤药效学模型对我们设计合成出的化合物进行了药效学评价。首先，我们测试了该化合物体外清除二苯基苦基苯肼自由基(1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)体外清除的活性试验；用以确定该化合物清除自由基的能力。 其次，我们还测试了H2O2诱发PC12细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）所示结构的７－异戊烯基氧基取代的脱氢水飞蓟宾醚化合物或其可药用盐；　　＊＊＊　式（Ⅰ）　　式（Ⅰ）化合物的名称为：２－［２，３－二氢－３－（４－羟基－３－甲氧基苯基）－２－羟甲基－１，４－苯并二氧六环－６－］－３，５－二羟基－７－异戊烯基氧基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮；其中，１０，１１位同时为Ｒ构型或同时为Ｓ构型。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵昱，杨雷香，肖怀，龚景旭，巫秀美，郝小江，曾苏，何正春，刘光明，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]