一类脱氢水飞蓟宾三烷基醚及其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术涉及一类脱氢水飞蓟宾三烷基醚及其制备方法和药物用途。具体而言，本发明专利技术涉及３位、７位和２０位取代的脱氢水飞蓟宾烯丙三醚和１－丁烯三醚衍生物，以及该类化合物的制备方法和药物用途。该类化合物具有显著抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性；强效的对抗自由基引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤ＰＣ１２细胞损伤作用，说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症等神经退行性疾病有积极作用。药效学结果表明该类脱氢水飞蓟宾三醚化合物可以预期用于制备防治神经退行性疾病类药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成和医药
具体而言，本专利技术涉及3 位、7位和20位垸基取代的脱氢水飞蓟宾三醚类衍生物的制备方法 及其药物用途，该类化合物具有显著抑制自由基诱导的脂过氧化物生 成的活性；强效的对抗双氧水引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞损 伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用； 说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症 等神经退行性疾病有积极作用。药效学结果表明该类脱氢水飞蓟宾双 醚化合物可以预期用于制备防治神经退行性疾病类药物的用途。
技术介绍
近年来，老年性痴呆症(Alzheimer's Disease,简称AD，又称早 老性痴呆)在我国发病率开始逐年增高，给国民生活带来极大的负面 影响，给患者家庭和社会保障体系带来了巨大的负担，国内外政府和 药业均将越来越多的研究投入到这种神经退行性疾病的成因和治疗 研究中，取得了较好的经济效益和社会效益。神经退行性疾病是极为可怕的一系列毁灭性的疾病，其可以毁坏 中枢神经系统功能，导致多种认知缺陷和/或行动缺陷。就目前的医 疗技术而言，此类疾病是致残率及致死率均高的不可治愈性疾病，已 构成现代社会尤其是老龄化社会的一大健康隐患。老年性痴呆症、帕 金森氏症(Parkinson's Disease)、亨廷顿舞蹈病、蛋白感染素病(prion disease)、肌萎縮性(脊椎)侧索硬化都遭遇到大量的神经元丢失。脂质过氧化是自由基作用于多不饱和脂肪酸的产物，含量与自由 基的生成正相关，由于机体有抗氧化的酶系及非酶系的保护作用，使 自由基不断产生又不断被清除。随着年龄的增长，体内的抗氧化剂不 断下降，清除自由基的能力逐渐减弱，脂质过氧化作用则增强，脂质 过氧化产物增多。脂质过氧化是AD —个重要的发病机理(文献-Busciglio等，A^wre, 1995, 378， 776-9)。研究指出在与AD近似乃 至一致的退行性疾病唐氏综合症中，神经元发生凋亡而死亡，这种凋 亡便是由脂质过氧化引起。使用过氧化氢酶和自由基清除剂可以阻止 这种脂质过氧化造成的神经元凋亡。此外，活性氧能造成细胞膜双磷脂层的变化和损伤，有些双磷脂 层的破坏直接造成AD的病因(文献Nitsch， R.M., Ato/爿c^SC7 1992,89, 1671-1675) 。 Markesbeiy的研究显示脂质过氧化可 以造成细胞膜双磷脂层的降解从而导致AD患者发病(Markesbery， W.R.，FMei aAc历oMW, 1997,23, 134~147)。因此，使用抗氧化剂 和铁离子螯合剂都可以减缓脂质过氧化和AD的进程。现在常见的抗 氧化制剂有维生素C、维生素E、银杏制剂EGb761、褪黑激素、黄 酮和胡萝卜素类。由于市场的需要，更多的抗氧化剂诸如雌激素类也 开始活跃。衰老也是老年性痴呆的一大诱因，而衰老基本上都是由自由基攻 击细胞开始的。老年性痴呆患者的脑组织解剖检査发现许多自由基攻 击的痕迹，如线粒体DNA和核DNA损伤、蛋白氧化损伤、脂质过 氧化、产生深度糖基化最终产物(AGEs)等。自由基攻击(3-淀粉样 蛋白使之聚合形成纠结及结块，或者生成多肽自由基。抗氧化剂如自 由基清除剂可以减缓自由基对p-淀粉样蛋白的毒性损伤。自由基是一种十分有害的物质，能导致细胞死亡或不可逆的伤 害。除了引起衰老外，还导致神经退行性发生和神经元死亡。该类活 性氧(reactive oxygen species,简称ROS)可对细胞主要成分如细胞 核、线粒体DNA、细胞膜和细胞质蛋白质造成损伤。实验发现神 经元对自由基非常敏感，此类自由基和活性氧的产生一旦出现失衡， 神经元细胞很可能遭到持续损伤并造成神经退行性疾病诸如老年性 痴呆。众多的抗自由基天然产物除了前述的维生素C、维生素E、银杏制 剂EGb761、褪黑激素、黄酮和胡萝卜素外，水飞蓟素也是少数几个 在临床上广泛应用的药物之一。三十多年的临床实验证明该药具有确 切的疗效和低毒性(参阅Flora K.等，Gas化oe"fera/， 1998,93, 139—143; Sailer R.等，Dn^s， 2001， 61(14), 2035—2063)。水飞蓟素中水飞蓟宾(Silybin)含量最多，活性也相对最高。故关于水飞蓟宾 之药效学研究最为广泛。国家食品与药品监督管理局制订的国家药品 标准水飞蓟素一栏中，要求含水飞蓟素以水飞蓟宾计算，不得少于 68%。该天然药物的主要作用有抗自由基活性、保护肝细胞膜、促进 肝细胞的修复和再生、抗肿瘤作用。水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效，故而以此天然药物为先导化 合物(Lead compound)进一步开发，寻找水飞蓟宾类新的衍生物， 使其能够具有更高或者更新的药理活性，以期获取自主知识产权的新 药，实属必要。如我们前期报道的在水飞蓟宾的B环上引入甲氧基 就显著提高了其清除超氧阴离子自由基的活性。根据碳链越长、碳数越多则亲脂性越强的设计原则，同时其亲脂 性得到加强，有利于提高其通过血脑屏障、在脑部脂质体层直接发挥 药效的功力，我们设计了新的3位、7位和20位取代的脱氢水飞蓟 宾三醚，并以比乙烯基长的含3-5个碳的烷基作为首选取代基团。以 期其作用耙点更倾向于亲脂性的脑脂质体，从而对老年性痴呆等脑神 经退行性疾病起到预防及治疗的作用。鉴于至今尚无相关文献报道增强了引入上述亲脂性基团后的脱 氢水飞蓟宾三醚类是否能提高其抗氧化活性，为了证明此类新型结构 的化合物抗神经退行相关之药效学活性，本专利技术还用了多种抗氧化损 伤药效学模型对我们设计合成出的化合物进行了检验和药效学评价。 首先，领ij试了 H202诱发PC12细胞的抗氧化损伤能力。目前比较肯 定的用于研究神经退行性疾病(主要是胆碱能神经系统)的体外细胞 模型主要有3种(1)原代培养的海马、皮层、基底前脑神经细胞； (2)大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞；(3)小鼠HT22海马细胞株。 其中，由于PC12细胞更容易培养且由于其细胞均一性而成为神经科 学离体研究中的重要工具细胞，并用于研究多种神经系统疾病，如 AD、帕金森病等。双氧水(H202)是一种强氧化剂，它能穿透细胞 膜使细胞内反应性氧自由基产生增加。因此，我们通过测试经H202处理后PC12细胞的死亡情况来评价新合成的抗氧化剂保护神经细胞 抗氧化损伤的能力。其次，本专利技术人还研究了设计合成出的化合物对大鼠肝匀浆脂质 过氧化的抑制作用。采用非酶促之维生素C-F^+系统诱导大鼠肝匀浆 产生脂质过氧化产物丙二醛(MDA)，MDA能与硫代巴比妥酸(TBA) 反应，产物在532nm处有最大吸收，通过MDA量的变化可以间接反 映化合物对肝匀浆脂质过氧化的抑制作用。上述药效学研究证实本专利技术的化合物有强效抑制非酶系统自由 基诱导的脂质过氧化物生成的活性，并且对模拟脑神经细胞的PC12 细胞有抗氧化损伤和神经元保护作用。说明设计合成的3位、7位和 20位垸基取代脱氢水飞蓟宾三醚类化合物对保护脑细胞组织抗氧化 和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用，从而可以预期用于 制备该类药物的用途，还可以预期发展成为防治其他神经退行性疾病 如帕金森氏症(PD)、亨廷顿舞蹈病、蛋白感染素病(pri本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）所示结构的３位、７位和２０位烷基取代的脱氢水飞蓟宾三醚化合物或其可药用盐：　　　　＊＊＊　　式（Ⅰ）　　　　其中，Ｒ是含３－５个碳的饱和或不饱和的直链／支链烷基；１０，１１位同时为Ｒ构型或同时为Ｓ构型。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵昱，王晓雨，姜北，冯玉冰，李校堃，巫秀美，曾苏，郝小江，罗建蓉，刘光明，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]