7及20位脱氢水飞蓟宾双烷醚及其制备方法和药物用途技术

本发明专利技术涉及７及２０位脱氢水飞蓟宾双烷醚及其制备方法和药物用途，该类化合物具有显著抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性；强效的保护双氧水引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤ＰＣ１２细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的ＰＣ１２细胞有抗氧化损伤保护作用；说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症等神经退行性疾病有积极作用。此外，该类化合物还对亚铁离子显示出强效螯合作用。药效学结果表明该类脱氢水飞蓟宾双醚化合物可以预期用于制备防治神经退行性疾病类药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成和医药
具体而言，本专利技术涉及7 位和20位同时烷基取代的脱氢水飞蓟宾双醚的制备方法及其药物用 途，该类化合物具有显著抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性； 强效的对抗双氧水引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用；说明其对保护脑细胞组织抗氧化和脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症等神经退行 性疾病有积极作用。此外，该类化合物还对亚铁离子显示出强效螯合 作用，以上药效学结果表明该类脱氢水飞蓟宾双烷醚化合物可以预期 用于制备防治神经退行性疾病类药物的用途。
技术介绍
神经退行性疾病(neurodegenerative disease)是极为可怕的一系 列毁灭性的疾病，其可以毁坏中枢神经系统功能，导致多种认知缺陷 和/或行动缺陷。就目前的医疗技术而言，此类疾病是致残率及致死 率均高的不可治愈性疾病。已构成现代社会尤其是老龄化社会的一大 健康隐患。老年性痴呆症(即Alzheimer's Disease,简称AD)、帕金 森氏症(即Parkinson's Disease,简称PD)、亨廷顿舞蹈病、蛋白感 染素病(prion disease)、肌萎縮性(脊椎)侧索硬化都遭遇到大量的 神经元丢失。全世界尤其是发达国家将越来越多的研究经费投入到这 种神经退行性疾病的成因和治疗研究中，开发了一系列防治神经退行 性疾病的新药，并取得了很好的经济效益和社会效益。其中，老年性 痴呆症在我国发病率逐年增高，给国民生活带来极大的负面影响，给 患者家庭和社会保障体系带来了巨大的负担。衰老是老年性痴呆的一大诱因，而衰老基本上都是由自由基攻击 细胞开始的。自由基是一种十分有害的物质，能导致细胞死亡或不可 逆的伤害。除了引起衰老外，还导致神经退行性发生和神经元死亡。该类活性氧(reactive oxygen species,简称ROS)可对细胞主要成分 如细胞核、线粒体DNA、细胞膜和细胞质蛋白质造成损伤。实验发 现神经元对自由基非常敏感，此类自由基和活性氧的产生一旦出现 失衡，神经元细胞很可能遭到持续损伤并造成神经退行性疾病诸如老 年性痴呆。老年性痴呆患者的脑组织解剖检査发现许多自由基攻击的 痕迹如线粒体DNA和核DNA损伤、蛋白氧化损伤、脂质过氧化、 产生深度糖基化最终产物(AGEs)等。自由基攻击P-淀粉样蛋白使 之聚合形成纠结及结块，或者生成多肽自由基。抗氧化剂如自由基清 除剂可以减缓自由基对(3-淀粉样蛋白的毒性损伤。越来越多的实验证明氧化还原性金属如铜和铁，以及氧压 (oxygen stress)是导致老年性痴呆症的重要诱因。铜和铁金属可以 与Ap肽直接作用，生成的p淀粉样蛋白是造成AD患者的元凶。金属 与AP的结合可以使A(3的物化性质改变从而导致该肽的病变。Huang 等人的体外实验证实金属可以促进A(3的堆积，在AD患者脑部解 剖学检验还发现难溶的淀粉样块中金属铜、铁和锌的含量极高，异于 常态。采用金属螯合剂可以大大减轻此类蛋白沉积物。在对APP转 基因AD症小鼠的研究中还发现，金属螯合剂可以减轻小鼠脑中Ap 淀粉样蛋白的沉积量。双氧水实验证明，金属螯合剂还可以有效减轻 双氧水对AP的细胞毒性以及降低A(3淀粉样蛋白的前体物APP的生 成。因此，能够与金属离子形成复合物的物质有望与抗氧化剂一同形 成治疗AD的药物。 AP能够催化F^+还原为Fe2+，而过程中产生活性 氧以及双氧水，双氧水又与Fe^进行Fenton反应从而生成危害性最 强的羟基阴离子。故而能够螯合F^+的物质将有效地降低羟基阴离子 的生成，从而减轻脑损伤和老年性痴呆的几率。脂质过氧化是自由基作用于多不饱和脂肪酸的产物，含量与自由 基的生成正相关，由于机体有抗氧化的酶系及非酶系的保护作用，使 自由基不断产生又不断被清除。随着年龄的增长，体内的抗氧化剂不 断下降，清除自由基的能力逐渐减弱，脂质过氧化作用则增强，脂质 过氧化产物增多。脂质过氧化是AD —个重要的发病机理。研究指出在与AD近似乃至一致的退行性疾病唐氏综合症(Down Syndromes)，神经元发生凋亡而死 亡，这种凋亡便是由脂质过氧化引起。使用过氧化氢酶和自由基清除 剂可以阻止这种脂质过氧化造成的神经元凋亡。此外，活性氧能造成细胞膜双磷脂层的变化和损伤，有些双磷脂 层的破坏直接造成AD的病因。 Markesbery的研究显示脂质过氧化可以造 成细胞膜双磷脂层的降解从而导致AD患者发病。因此，使用抗氧化剂和铁离 子螯合剂都可以减缓脂质过氧化和AD的进程。现在常见的抗氧化制 剂有维生素C、维生素E、银杏制剂EGb761、褪黑激素、黄酮和胡 萝卜素类。由于市场的需要，更多的抗氧化剂诸如雌激素类也开始活 跃。众多的抗自由基天然产物除了前述的维生素C、维生素E、银杏 制剂EGb761、褪黑激素、黄酮和胡萝卜素外，水飞蓟提取物也是少 数几个在临床上广泛应用的药物之一。三十多年的临床实验证明该药 具有确切的疗效和低毒性(参阅FloraK.等，Jm. / Gay&oe"fera/, 1998， 93,139—143; Sailer R,等，Dn/^， 2001, 61(14), 2035—2063)。水飞蓟 素中水飞蓟宾含量最多，活性也相对最高。故关于水飞蓟宾(Silybin) 之药效学研究最为广泛。国家食品与药品监督管理局制订的国家药品 标准水飞蓟素一栏中，要求含水飞蓟素以水飞蓟宾计算，不得少于 68%。由于水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效，因此以Silybin为母体 化合物，设计合成并用药效学试验寻找水飞蓟宾类新的衍生物，使其 能够具有更高或者更新的药理活性，以期获取自主知识产权的新药， 实属必要。如专利技术人在水飞蓟宾的B环上引入甲氧基就显著提高了 其清除超氧阴离子自由基的活性。根据碳链越长、碳数越多则亲脂性越强的设计原则，同时其亲脂 性得到加强，有利于提高其通过血脑屏障、在脑部脂质体层直接发挥 药效的功力，我们设计并合成出了新的7位和20位同时取代的一系列垸基脱氢水飞蓟宾双醚，以期这些Silybin衍生物对老年性痴呆等 脑神经退行性疾病起到预防及治疗的作用。鉴于至今尚无相关文献报道增强了引入上述亲脂性基团后的脱 氢水飞蓟宾是否能提高其抗氧化活性，为了证明此类新型结构的化合 物抗神经退行相关之药效学活性，本专利技术还用了多种抗氧化损伤药效 学模型对我们设计合成出的化合物进行了检验和药效学评价。首先， 我们测试了 &02诱发PC12细胞的抗氧化损伤能力。目前比较肯定 的用于研究神经退行性疾病(主要是胆碱能神经系统)的体外细胞模 型主要有3种原代培养的海马、皮层、基底前脑神经细胞，大鼠肾 上腺嗜铬瘤PC12细胞和海马HT22细胞株。PC12细胞在培养过程中 以其易获得性和细胞均一性而成为神经科学离体研究中的重要工具 细胞，并用于研究多种神经系统疾病，如AD、帕金森病等。双氧水 H202是一种强氧化剂，它能穿透细胞膜使细胞内反应性氧自由基产 生增加。本专利技术通过测试经&02处理后PC12细胞的死亡情况来评 价新合成的抗氧化剂保护神经细胞抗氧化损伤的能力。其次，研究了合成出的化合物对大鼠肝匀浆脂质过氧化的本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）所示结构的７位、２０位同时烷基取代的脱氢水飞蓟宾双醚或其可药用盐：　＊＊＊　式（Ⅰ）　其中，Ｒ是含３－７个碳的饱和或不饱和的直链／支链烷基；１０，１１位同时为Ｒ构型或同时为Ｓ构型。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵昱，李海波，夏从龙，冯玉冰，李校堃，巫秀美，郝小江，曾苏，施贵荣，刘光明，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]