使用CD47-SIRPα阻断剂触发安全杀灭机制的方法技术

本公开提供了向有需要的受试者施用CD47

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用CD47
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SIRP
α
阻断剂触发安全杀灭机制的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本PCT申请要求2020年10月9日提交的美国临时专利申请第63/090,001号和2021年1月8日提交的美国临时专利申请第63/135,518号的优先权，所述专利申请两者都通过引用整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，所述序列表经由EFS
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Web以ASCII格式提交并且通过引用整体并入本文。创建于2021年10月9日的ASCII副本被命名为2021
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10
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09Sana 8007.WO00 sequence listing.txt并且大小为121KB。
[0005]再生医学(细胞疗法)涉及制备细胞并且将其递送至患者。这些细胞可为可分化成任何细胞类型的多能干细胞(PSC)、从这些PSC分化的细胞、或原代细胞。这些细胞可经工程化以含有一个或多个编码CD47的外源核酸、生物体内的宿主细胞上的跨膜蛋白和已知“自身”标志物、和任选地一个或多个其他蛋白。当CD47结合至循环免疫细胞上的一种跨膜受体蛋白，即信号调控蛋白α(SIRPα)，以便传递抑制性“别吃我”信号时，表达CD47的宿主细胞逃避患者免疫系统例如经由巨噬细胞和/或自然杀手细胞(NK)介导的死亡的排斥反应。此类工程化细胞的免疫抑制特性可使得其对于移植有所述细胞的患者而言是危险的，例如，当发生不受抑制的生长时，从而产生开发安全机制的需要，所述安全机制可通过作用于CD47
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SIRPα轴或相互作用来调节经移植的细胞群体，例如，经由患者的先天免疫系统来消除经移植的细胞群体。

技术实现思路

[0006]本公开提供了用于调节先前施用于或移植至受试者中的细胞群体的方法和组合物，所述方法和组合物包括将CD47
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SIRPα阻断剂施用于受试者，其中所述细胞群体含有一个或多个编码CD47和/或表达或过表达CD47的外源核酸。此CD47
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SIRPα阻断剂包括结合至CD47或SIRPα，由此作用于、干扰、阻断和/或抑制CD47
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SIRPα轴或相互作用的小分子、大分子、多肽、融合蛋白、双功能抗体、抗体或其组合。调节过表达CD47或另外表达外源CD47多肽的细胞群体包括在施用此类细胞的受试者中触发先天杀灭机制。先天杀灭机制可通过施用CD47
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SIRPα阻断剂来触发并且可包括免疫细胞介导的细胞杀灭，例如NK介导的杀灭、巨噬细胞介导的杀灭、ADCC和/或CDC。
[0007]在一个方面，本文提供了一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用经工程化以表达外源CD47多肽的细胞群体。
[0008]在另一方面，本文提供了一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用经工程化以表达外源CD47多肽的T细胞群体。
[0009]在另一方面，本文提供了一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用T细胞群体，所述细胞(i)经工程化以表达外源CD47多肽和至少一个嵌合抗原受体(CAR)并且(ii)具有MHC I类HLA分子、MHC II类HLA分子、T细胞受体(TCR)α和/或TCRβ的减少的表达。
[0010]在另一方面，本文提供了一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用T细胞群体，所述细胞具有MHC I类HLA分子、MHC II类HLA分子和TCRα的减少的表达并且经工程化以表达外源CD47多肽和CD19嵌合抗原受体(CAR)。
[0011]在另一方面，本文提供了一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用经工程化以表达外源CD47多肽的胰岛细胞群体。
[0012]在另一方面，本文提供了一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用胰岛细胞群体，所述细胞(i)经工程化以表达外源CD47多肽并且(ii)具有MHC I类HLA和/或MHC II类HLA分子的减少的表达。
[0013]在另一方面，本文提供了一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用胰岛细胞群体，所述细胞(i)经工程化以表达外源CD47、CD46和CD59多肽并且(ii)具有MHC I类HLA和/或MHC II类HLA分子的减少的表达。
[0014]在另一方面，本文提供了一种减少受试者中的经工程化以表达外源CD47多肽的细胞群体的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用第一剂量的CD47
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SIRPα阻断剂；(b)测定在(a)中施用的所述第一剂量的CD47
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SIRPα阻断剂的第一结果；(c)任选地基于(b)中的第一结果，施用第二剂量的CD47
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SIRPα阻断剂；以及(d)任选地测定在(c)中施用的所述第二剂量的CD47
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SIRPα阻断剂的第二结果。
[0015]在另一方面，本文提供了一种包括以下的方法：(a)量化受试者中的经工程化以表达外源CD47多肽的细胞群体；(b)测定有效减少所述细胞群体达至少20％的CD47
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SIRPα阻断剂的第一剂量；以及(c)将所述第一剂量的CD47
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SIRPα阻断剂施用于所述受试者。
[0016]在每个或任何上文或下文提及实施方案的一些实施方案中，所述T细胞为原代细胞。
[0017]在每个或任何上文或下文提及实施方案的一些实施方案中，所述T细胞为同种异体细胞。
[0018]在每个或任何上文或下文提及实施方案的一些实施方案中，所述T细胞是从iPSC分化。
[0019]在每个或任何上文或下文提及实施方案的一些实施方案中，所述T细胞进一步经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)。
[0020]在每个或任何上文或下文提及实施方案的一些实施方案中，所述CAR为选自由以下组成的组的CD19 CAR：tisagenlecleucel、lisocabtagene maraleucel、axicabtagene ciloleucel和brexucabtagene autoleucel。
[0021]在每个或任何上文或下文提及实施方案的一些实施方案中，所述CAR为包含SEQ ID NO：117的氨基酸序列的CD19 CAR。
[0022]在每个或任何上文或下文提及实施方案的一些实施方案中，所述CD19 CAR由SEQ ID NO：116的核酸序列编码。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用经工程化以表达外源CD47多肽的细胞群体。2.一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用经工程化以表达外源CD47多肽的T细胞群体。3.一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用T细胞群体，所述细胞(i)经工程化以表达外源CD47多肽和至少一个嵌合抗原受体(CAR)并且(ii)具有MHC I类HLA分子、MHC II类HLA分子、T细胞受体(TCR)α和/或TCRβ的减少的表达。4.一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用T细胞群体，所述细胞具有MHC I类HLA分子、MHC II类HLA分子和TCRα的减少的表达并且经工程化以表达外源CD47多肽和CD19嵌合抗原受体(CAR)。5.一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用经工程化以表达外源CD47多肽的胰岛细胞群体。6.一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用胰岛细胞群体，所述细胞(i)经工程化以表达外源CD47多肽并且(ii)具有MHC I类HLA和/或MHC II类HLA分子的减少的表达。7.一种包括向有需要的受试者施用CD47
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SIRPα阻断剂的方法，其中先前已向所述受试者施用胰岛细胞群体，所述细胞(i)经工程化以表达外源CD47、CD46和CD59多肽并且(ii)具有MHC I类HLA和/或MHC II类HLA分子的减少的表达。8.一种减少受试者中的经工程化以表达外源CD47多肽的细胞群体的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用第一剂量的CD47
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SIRPα阻断剂；(b)测定在(a)中施用的所述第一剂量的所述CD47
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SIRPα阻断剂的第一结果；(c)任选地基于(b)中的所述第一结果，施用第二剂量的所述CD47
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SIRPα阻断剂；以及(d)任选地测定在(c)中施用的所述第二剂量的所述CD47
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SIRPα阻断剂的第二结果。9.一种方法，所述方法包括：(a)量化受试者中的经工程化以表达外源CD47多肽的细胞群体；(b)测定有效减少所述细胞群体至少20％的CD47
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SIRPα阻断剂的第一剂量；以及(c)将所述第一剂量的所述CD47
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SIRPα阻断剂施用于所述受试者。10.如权利要求2、3或4中任一项所述的方法，其中所述T细胞为原代细胞。11.如权利要求2、3或4中任一项所述的方法，其中所述T细胞为同种异体细胞。12.如权利要求2、3或4中任一项所述的方法，其中所述T细胞是从iPSC分化。13.如权利要求2所述的方法，其中所述T细胞进一步经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)。14.如权利要求3、4或13中任一项所述的方法，其中所述CAR为选自由以下组成的组的CD19 CAR：tisagenlecleucel、lisocabtagene maraleucel、axicabtagene ciloleucel和brexucabtagene autoleucel。15.如权利要求3、4或13中任一项所述的方法，其中所述CAR为包含SEQ ID NO：117的氨基酸序列的CD19 CAR。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述CD19 CAR由SEQ ID NO：116的核酸序列编码。17.如权利要求2、3或4中任一项所述的方法，其中所述T细胞经工程化以表达至少一种选自由以下组成的组的额外因子：CD16、CD24、CD35、CD39、CD46、CD52、CD55、CD59、CD200、CCL22、CTLA4
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Ig、C1抑制剂、FASL、IDO1、HLA
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C、HLA
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E、HLA
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E重链、HLA
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G、IL
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10、IL
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35、PD
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1、PD
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L1、Serpinb9、CCl21、Mfge8和其组合。18.如权利要求5、6或7中任一项所述的方法，其中所述胰岛细胞经工程化以表达至少一种选自由以下组成的组的额外因子：CD16、CD24、CD35、CD39、CD46、CD52、CD55、CD59、CD200、CCL22、CTLA4
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Ig、C1抑制剂、FASL、IDO1、HLA
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C、HLA
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E、HLA
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E重链、HLA
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G、IL
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10、IL
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35、PD
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1、PD
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L1、Serpinb9、CCl21、Mfge8和其组合。19.如权利要求5、6或7中任一项所述的方法，其中所述胰岛细胞经工程化以具有CD142的减少的表达。20.如权利要求5、6或7中任一项所述的方法，其中所述胰岛细胞为原代细胞。21.如权利要求5、6或7中任一项所述的方法，其中所述胰岛细胞是从iPSC分化。22.如权利要求3、4或13中任一项所述的方法，其中所述CAR和编码所述外源CD47多肽的基因在双顺反子载体中引入所述T细胞中。23.如权利要求22所述的方法，其中所述双顺反子载体经由慢病毒来引入所述T细胞中。24.如权利要求23所述的方法，其中所述CAR和编码所述外源CD47多肽的所述基因在单一启动子的控制下。25.如权利要求8所述的方法，其中所述第一结果和所述第二结果独立地选自由以下组成的组：(i)约10％与100％之间的细胞数目的减少，(ii)约10％与100％之间的不良事件的减少，和(iii)(i)和(ii)的组合。26.如权利要求8或9所述的方法，其中所述第一剂量和/或所述第二剂量按以下方式施用：(i)以0.05、0.1、0.3、1、3或10mg/kg；(ii)每12小时一次、每24小时一次、每36小时一次或每48小时一次；和/或(iii)持续1天与3周之间。27.如权利要求26所述的方法，其中所述第一剂量和所述第二剂量是相同的。28.如权利要求1、8或9中任一项所述的方法，其中所述细胞为原代细胞。29.如权利要求28所述的方法，其中所述原代细胞为T细胞或胰岛细胞。30.如权利要求1、8或9中任一项所述的方法，其中所述细胞是从iPSC分化。31.如权利要求12、21或30中任一项所述的方法，其中所述分化细胞选自由以下组成的组：心脏细胞、神经细胞、内皮细胞、T细胞、胰岛细胞、视网膜色素上皮细胞、肝细胞、甲状腺细胞、皮肤细胞、血细胞、原代细胞和上皮细胞。32.如权利要求1、8或9中任一项所述的方法，其中所述细胞经工程化以表达至少一种选自由以下组成的组的额外因子：CD16、CD24、CD35、CD39、CD46、CD52、CD55、CD59、CD200、CCL22、CTLA4
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Ig、C1抑制剂、FASL、IDO1、HLA
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C、HLA
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E、HLA
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E重链、HLA
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G、IL
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10、IL
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35、PD
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1、PD
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L1、Serpinb9、CCl21、Mfge8和其组合。33.如权利要求2、3、4或29中任一项所述的方法，其中所述T细胞经工程化以具有TCRα
和/或TCRβ的减少的表达。34.如权利要求2、3、4或29中任一项所述的方法，其中所述T细胞经工程化以具有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和/或程序性细胞死亡(PD1)的减少的表达。35.如权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中编码所述外源CD47多肽的基因经由同源...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：萨那生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：