【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】以低免疫性细胞治疗敏感性患者的方法以及相关方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求35U.S.C.
§
119(e)下2020年8月13日申请的美国临时申请第63/065,342号；2021年1月11日申请的第63/136,137号；2021年2月19日申请的第63/151,628号；以及2021年4月14日申请的第63/175,030号的优先权，其公开整体以引用方式并入本文。
技术介绍
[0003]对抗原(例如，供体同种异体抗原)过敏是临床移植疗法面临的问题。例如，移植物接受者的免疫系统排斥同种异体材料的倾向大大降低治疗的潜在功效，并减少围绕此类治疗可能的正面影响。幸运的是，动物模型和人患者都有实质证据表明低免疫性细胞或组织移植是治疗多种失调和病症的科学上可行且临床上有前景的方法。
[0004]因此，仍然需要用于产生避免被接受者的免疫系统检测的细胞为主的疗法的新途径、组合物和方法。
[0005]对抗原(例如，供体同种异体抗原)过敏是临床移植疗法面临的问题。例如，移植物接受者的免疫系统排斥同种异体材料的倾向大大降低治疗的潜在功效，并减少围绕此类治疗可能的正面影响。幸运的是，动物模型和人患者都有实质证据表明低免疫性细胞或组织移植是治疗多种失调和病症的科学上可行且临床上有前景的方法。
[0006]因此，仍然需要用于产生避免被接受者的免疫系统检测的细胞为主的疗法的新途径、组合物和方法。
技术实现思路
[0007]在一些方面中，提供治疗有其需要的患者的...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有其需要的患者的方法，包括施用一群低免疫性细胞，其中，所述低免疫性细胞包含编码CD47的第一外源性多核苷酸以及(I)下述的一者或多者：a.降低表达的主要组织相容性复合体(MHC)I和/或II类人白细胞抗原；b.降低表达的MHC I类和II类人白细胞抗原；c.降低表达的β
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微球蛋白(B2M)和/或MHC II类转活化子(CIITA)；和/或d.降低表达的B2M和CIITA；其中所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞；(II)其中，所述患者为敏感性患者，其中，所述患者：i.对一种或多种同种异体抗原敏感；ii.对一种或多种自体抗原敏感；iii.因先前移植物而敏感；iv.因先前怀孕而敏感；v.因病症或疾病接受先前治疗；和/或vi.为组织或器官移植患者，并且在施用所述组织或器官移植之前、同时和/或之后，施用所述低免疫性细胞。2.一种治疗有其需要的患者的方法，包括施用一群胰脏胰岛细胞，其中，所述胰脏胰岛细胞包含编码CD47的第一外源性多核苷酸以及(I)下述的一者或多者：a.降低表达的主要组织相容性复合体(MHC)I和/或II类人白细胞抗原；b.降低表达的MHC I类和II类人白细胞抗原；c.降低表达的β
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微球蛋白(B2M)和/或MHC II类转活化子(CIITA)；和/或d.降低表达的B2M和CIITA；其中所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞；(II)其中：a.所述患者不为敏感性患者；或b.所述患者为敏感性患者，其中，所述患者：i.对一种或多种同种异体抗原敏感；ii.对一种或多种自体抗原敏感；iii.因先前移植物而敏感；iv.因先前怀孕而敏感；v.因病症或疾病接受先前治疗；和/或vi.为组织或器官患者，并且在施用所述组织或器官移植之前，施用所述胰脏胰岛细胞。3.一种治疗有其需要的患者的方法，包括施用一群心脏祖细胞，其中，所述心脏祖细胞包含编码CD47的第一外源性多核苷酸以及(I)下述的一者或多者：
a.降低表达的主要组织相容性复合体(MHC)I和/或II类人白细胞抗原；b.降低表达的MHC I类和II类人白细胞抗原；c.降低表达的β
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微球蛋白(B2M)和/或MHC II类转活化子(CIITA)；和/或d.降低表达的B2M和CIITA；其中所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞；(II)其中：a.所述患者不为敏感性患者；或b.所述患者为敏感性患者，其中，所述患者：i.对一种或多种同种异体抗原敏感；ii.对一种或多种自体抗原敏感；iii.因先前移植物而敏感；iv.因先前怀孕而敏感；v.因病症或疾病接受先前治疗；和/或vi.为组织或器官患者，并且在施用所述组织或器官移植之前，施用所述心脏肌肉细胞。4.一种治疗有其需要的患者的方法，包括施用一群神经胶质祖细胞，其中，所述神经胶质祖细胞包含编码CD47的第一外源性多核苷酸以及(I)下述的一者或多者：a.降低表达的主要组织相容性复合体(MHC)I和/或II类人白细胞抗原；b.降低表达的MHC I类和II类人白细胞抗原；c.降低表达的β
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微球蛋白(B2M)和/或MHC II类转活化子(CIITA)；和/或d.降低表达的B2M和CIITA；其中所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞；(II)其中：a.所述患者不为敏感性患者；或b.所述患者为敏感性患者，其中，所述患者：i.对一种或多种同种异体抗原敏感；ii.对一种或多种自体抗原敏感；iii.因先前移植物而敏感；iv.因先前怀孕而敏感；v.因病症或疾病接受先前治疗；和/或vi.为组织或器官患者，并且在施用所述组织或器官移植之前，施用所述神经胶质祖细胞。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述患者为敏感性患者，并且其中，所述患者对所述一种或多种同种异体抗原或一种或多种自体抗原呈现记忆B细胞和/或记忆T细胞反应。6.如权利要求5所述的方法，其中，所述一种或多种同种异体抗原包含人白细胞抗原。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述患者为因先前移植物而敏感的敏感性患者，其中：a.所述先前移植物选自下列所组成的组：细胞移植物、输血、组织移植物和器官移植物，视需要地，所述先前移植物为同种异体移植物；或b.所述先前移植物为选自下列所组成的组的移植物：人来源的嵌合体、修饰的非人自体细胞、修饰的自体细胞、自体组织和自体器官，视需要地，所述先前移植物为自体移植物。8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述患者为因先前怀孕而敏感的敏感性患者，并且其中，所述患者先前曾在怀孕呈现同种异体免疫作用，视需要地，其中，在怀孕的所述同种异体免疫作用为胎儿及新生儿的溶血性疾病(HDFN)、新生儿同种异体免疫嗜中性白细胞减少症(NAN)或胎儿及新生儿同种异体免疫血小板减少症(FNAIT)。9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述患者为因病症或疾病的先前治疗而敏感的敏感性患者，其中，所述病症或疾病不同于或相同于所述患者于权利要求1至6中任一项中接受治疗的所述病症或疾病。10.如权利要求1至6中任一项或权利要求9所述的方法，其中，所述患者因病症或疾病接受先前治疗，其中，所述先前治疗不包含所述群细胞，并且其中：a.施用所述群细胞用于治疗与所述先前治疗相同的病症或疾病；b.相较于所述先前治疗，所述群细胞对所述患者中所述病症或疾病的治疗呈现增强的治疗效果；c.相较于所述先前治疗，所述群细胞对所述患者中所述病症或疾病的治疗呈现较长的治疗效果；d.所述先前治疗为治疗有效e.所述先前治疗为治疗无效；f.所述患者对所述先前治疗发展出免疫反应；和/或g.施用所述群细胞用于治疗与所述先前治疗不同的病症或疾病。11.如权利要求10所述的方法，其中，所述先前治疗包含施用包含自杀基因或安全开关系统的一群治疗细胞，并且回应所述自杀基因或所述安全开关系统的活化，发生所述免疫反应。12.如权利要求10所述的方法，其中，所述先前治疗包含机械辅助的治疗，视需要地，其中，所述机械辅助的治疗包含血液透析或心室辅助装置。13.如权利要求10所述的方法，其中，所述先前治疗包含同种异体CAR
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T细胞为主的疗法或自体CAR
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T细胞为主的疗法，其中，所述自体CAR
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T细胞为主的疗法选自下列所组成的组：布卡巴吉奥仑赛、西卡思罗、艾卡巴吉维赛、利基迈仑赛马拉赛、替沙津鲁、来自Cartesian Therapeutics的Descartes
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08或Descartes
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11、来自Novartis的CTL110、来自Poseida Therapeutics的P
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BMCA
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101、来自Autolus Limited的AUTO4、来自Cellectis的UCARTCS、来自Precision Biosciences的PBCAR19B或PBCAR269A、来自Fate Therapeutics的FT819和来自Clyad Oncology的CYAD
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211。14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述患者患有过敏症，视需要地，其中，所述过敏症为选自下列所组成的组的过敏症：枯草热、食物过敏症、昆虫过敏症、药物过敏症和异位性皮肤炎。
15.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述细胞进一步包含一种或多种选自下列所组成的组的外源性多肽：DUX4、CD24、CD46、CD55、CD59、CD200、PD
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L1、HLA
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E、HLA
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G、IDO1、FasL、IL
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35、IL
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39、CCL21、CCL22、Mfge8、Serpin B9和其组合。16.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，相对于不包含修饰的相同细胞类型的细胞，所述细胞进一步包含降低表达量的CD142。17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，相对于不包含修饰的相同细胞类型的细胞，所述细胞进一步包含降低表达量的CD46。18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，相对于不包含修饰的相同细胞类型的细胞，所述细胞进一步包含降低表达量的CD59。19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中，所述细胞自干细胞分化。20.如权利要求18所述的方法，其中，所述干细胞为间质干细胞。21.如权利要求18所述的方法，其中，所述干细胞为胚胎干细胞。22.如权利要求18所述的方法，其中，所述干细胞为多能干细胞，视需要地，其中，所述多能干细胞为诱导性多能干细胞。23.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中，所述细胞选自下列所组成的组：心脏细胞、心脏祖细胞、神经细胞、神经胶质祖细胞、内皮细胞、T细胞、B细胞、胰脏胰岛细胞、视网膜色素上皮细胞、肝细胞、甲状腺细胞、皮肤细胞、血细胞、浆细胞、血小板、肾细胞、上皮细胞、嵌合抗原受体(CAR)T细胞、NK细胞和CAR
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NK细胞。24.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中，所述细胞源自原代细胞。25.如权利要求23所述的方法，其中，所述原代细胞是原代T细胞、原代β细胞或原代视网膜色素上皮细胞。26.如权利要求24所述的方法，其中，源自原代T细胞的所述细胞是源自包含来自不同于所述患者的一位或多位受试者的原代T细胞的T细胞池。27.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中，所述细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的第二外源性多核苷酸。28.如权利要求26所述的方法，其中，所述CAR的抗原结合结构域结合到CD19、CD22或BCMA。29.如权利要求27所述的方法，其中，所述CAR为CD19
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特异性CAR，使得所述细胞为CD19 CAR T细胞。30.如权利要求27所述的方法，其中，所述CAR为CD22
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特异性CAR，使得所述细胞为CD22 CAR T细胞。31.如权利要求27所述的方法，其中，所述细胞包含CD19
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特异性CAR和CD22
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特异性CAR，使得所述细胞为CD19/CD22 CAR T细胞。32.如权利要求30所述的方法，其中，所述CD19
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特异性CAR和所述CD22
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特异性CAR由单一双顺反子多核苷酸编码。33.如权利要求30所述的方法，其中，所述CD19
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特异性CAR和所述CD22
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特异性CAR由两个单独多核苷酸编码。34.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中，所述第一和/或第二外源性多核苷酸插入到包含安全港基因座、目标基因座、B2M基因基因座、CIITA基因基因座、TRAC基因基因
座或TRB基因基因座的基因组基因座。35.如权利要求33所述的方法，其中，所述第一和第二基因组基因座相同。36.如权利要求33所述的方法，其中，所述第一和第二基因组基因座为不同。37.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其中，所述细胞各进一步包含插入到第三基因组基因座的第三外源性多核苷酸。38.如权利要求36所述的方法，其中，所述第三基因组基因座与所述第一或第二基因组基因座相同。39.如权利要求36所述的方法，其中，所述第三基因组基因座不同于所述第一和/或第二基因组基因座。40.如权利要求33至38中任一项所述的方法，其中，所述安全港基因座选自下列所组成的组：CCR5基因基因座、PPP1R12C(也已知为AAVS1)基因、ROSA26基因基因座和CLYBL基因基因座。41.如权利要求33至38中任一项所述的方法，其中，所述目标基因座选自下列所组成的组：CXCR4基因基因座、白蛋白基因基因座、SHS231基因座、CD142基因基因座、MICA基因基因座、MICB基因基因座、LRP1基因基因座、HMGB1基因基因座、ABO基因基因座、RHD基因基因座、FUT1基因基因座和KDM5D基因基因座。42.如权利要求39所述的方法，其中，至所述CCR5基因基因座的插入为在所述CCR5基因的外显子1至3、内含子1至2或另一编码序列(CDS)。43.如权利要求39所述的方法，其中，至所述PPP1R12C基因基因座的插入为所述PPP1R12C基因的内含子1或内含子2。44.如权利要求39所述的方法，其中，至所述CLYBL基因基因座的插入为所述CLYBL基因的内含子2。45.如权利要求40所述的方法，其中，至所述ROSA26基因基因座的插入为所述ROSA26基因的内含子1。46.如权利要求40所述的方法，其中，至所述安全港基因座的插入为SHS231基因座。47.如权利要求40所述的方法，其中，至所述CD142基因基因座的插入为在所述CD142基因的外显子2或另一CDS。48.如权利要求40所述的方法，其中，至所述MICA基因基因座的插入为在所述MICA基因的CDS。49.如权利要求40所述的方法，其中，至所述MICB基因基因座的插入为在所述MICB基因的CDS。50.如权利要求33至38中任一项所述的方法，其中，至所述B2M基因基因座的插入为在所述B2M基因的外显子2或另一CDS。51.如权利要求33至38中任一项所述的方法，其中，至所述CIITA基因基因座的插入为在所述CIITA基因的外显子3或另一CDS。52.如权利要求33至38中任一项所述的方法，其中，至所述TRAC基因基因座的插入为在所述TRAC基因的外显子2或另一CDS。53.如权利要求33至38中任一项所述的方法，其中，至所述TRB基因基因座的插入为在所述TRB基因的CDS。
54.如权利要求24至52中任一项所述的方法，其中，源自原代T细胞的所述细胞包含降低表达的下述的一者或多者：a.内源性T细胞受体；b.细胞毒性T
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淋巴细胞
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相关性蛋白质4(CTLA4)；c.程序性细胞死亡(PD1)；以及d.程序性细胞死亡配体1(PD
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L1)，其中，所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞。55.如权利要求53所述的方法，其中，源自原代T细胞的所述细胞包含降低表达的TRAC。56.如权利要求22至52中任一项所述的方法，其中，所述细胞是源自诱导性多能干细胞的T细胞，其包含降低表达的下述的一者或多者：a.内源性T细胞受体；b.细胞毒性T
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淋巴细胞
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相关性蛋白质4(CTLA4)；c.程序性细胞死亡(PD1)；以及d.程序性细胞死亡配体1(PD
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L1)。57.如权利要求55所述的方法，其中，所述细胞是源自诱导性多能干细胞的T细胞，其包含降低表达的TRAC和TRB。58.如权利要求1至56中任一项所述的方法，其中，所述外源性多核苷酸可操作连接到启动子。59.如权利要求57所述的方法，其中，所述启动子为CAG和/或EF1a启动子。60.如权利要求1至58中任一项所述的方法，其中，所述群细胞在所述患者对一种或多种同种异体抗原敏感之后，施用至少1天或更久，或在所述患者已接受所述同种异体移植物之后，施用至少1天或更久。61.如权利要求1至58中任一项所述的方法，其中，所述群细胞在所述患者对一种或多种同种异体抗原敏感之后，施用至少一周或更久，或在所述患者已接受所述同种异体移植物之后，施用至少一周或更久。62.如权利要求1至58中任一项所述的方法，其中，所述群细胞在所述患者对一种或多种同种异体抗原敏感之后，施用至少1个月或更久，在所述患者已接受所述同种异体移植物之后，施用至少1个月或更久。63.如权利要求1至61中任一项所述的方法，其中，在施用所述群细胞后，所述患者呈现无免疫反应。64.如权利要求62所述的方法，其中，在施用所述群细胞后的所述无免疫反应选自下列所组成的组：无全身性免疫反应、无适应性免疫反应、无先天性免疫反应、无T细胞反应、无B细胞反应和无全身性急性细胞免疫反应。65.如权利要求63所述的方法，其中，所述患者呈现下述的一者或多者：a.在施用所述群细胞后，无全身性TH1活化；b.在施用所述群细胞后，无周边血液单核细胞(PBMC)的免疫活化；c.在施用所述群细胞后，无对抗所述群细胞的供体特异性IgG抗体；d.在施用所述群细胞后，无对抗所述群细胞的IgM和IgG抗体产生；以及e.在施用所述群细胞后，无所述群细胞的细胞毒性T细胞杀伤。
66.如权利要求1至64中任一项所述的方法，其中，在施用所述群细胞之前或之后，所述患者未被施用免疫抑制剂至少3天或更久。67.如权利要求1至65中任一项所述的方法，其中，所述方法包含给药方案，其包含：a.包含治疗有效量的所述群细胞的第一施用；b.恢复期间；以及c.包含治疗有效量的所述群细胞的第二施用。68.如权利要求66所述的方法，其中，所述恢复期间包含至少1个月或更久。69.如权利要求66所述的方法，其中，所述恢复期间包含至少2个月或更久。70.如权利要求66至68中任一项所述的方法，其中，当来自所述第一施用的所述细胞不再能在所述患者中检测到时，开始所述第二施用，视需要地，其中，因为源自自杀基因或安全开关系统的除去，不再能检测到所述细胞。71.如权利要求66至69中任一项所述的方法，其中，所述低免疫性细胞通过自杀基因或安全开关系统而除去，并且其中，当来自所述第一施用的所述细胞不再能在所述患者中检测到时，开始所述第二施用。72.如权利要求66至70中任一项的方法，进一步包括施用所述给药方案至少二次。73.如权利要求1至71中任一项所述的方法，其中，所述群细胞被施用用于治疗细胞缺陷或作为细胞疗法用于治疗选自下列所组成的组的组织或器官中的病症或疾病：心脏、肺脏、肾脏、肝脏、胰脏、肠道、胃、角膜、骨髓、血管、心脏瓣膜、脑、脊髓和骨头。74.如权利要求1至72中任一项所述的方法，其中：a.所述细胞缺陷与神经退化性疾病相关或所述细胞疗法用于治疗神经退化性疾病；b.所述细胞缺陷与肝脏疾病相关或所述细胞疗法用于治疗肝脏疾病；c.所述细胞缺陷与角膜疾病相关或所述细胞疗法用于治疗角膜疾病；d.所述细胞缺陷与心血管病症或疾病相关或所述细胞疗法用于治疗心血管病症或疾病；e.所述细胞缺陷与糖尿病相关或所述细胞疗法用于治疗糖尿病；f.所述细胞缺陷与血管病症或疾病相关或所述细胞疗法用于治疗血管病症或疾病；g.所述细胞缺陷与自身免疫甲状腺炎相关或所述细胞疗法用于治疗自身免疫甲状腺炎；或h.所述细胞缺陷与肾脏疾病相关或所述细胞疗法用于治疗肾脏疾病。75.如权利要求73所述的方法，其中：a.所述神经退化性疾病选自下列所组成的组：脑白质营养性萎缩、亨廷顿舞蹈症、帕金森氏症、多发性硬化症、横贯性脊髓炎和佩梅病(PMD)；b.所述肝脏疾病包含肝脏的硬化；c.所述角膜疾病为富克斯氏营养不良或先天遗传性内皮营养不良；或d.所述心血管疾病为心肌梗塞或充血性心力衰竭。76.如权利要求73或74所述的方法，其中，所述群细胞包含：a.选自下列所组成的组的细胞：神经胶质祖细胞、少突胶质细胞、星形胶质细胞和多巴胺神经元，视需要地，其中，所述多巴胺神经元选自下列所组成的组：神经干细胞、神经祖细胞、不成熟多巴胺神经元和成熟多巴胺神经元；
b.肝细胞或肝祖细胞；c.角膜内皮祖细胞或角膜内皮细胞；d.心肌细胞或心脏祖细胞；e.胰脏胰岛细胞，包括胰脏β胰岛细胞，视需要地，其中，所述胰脏胰岛细胞选自下列所组成的组：胰脏胰岛祖细胞、不成熟胰脏胰岛细胞和成熟胰脏胰岛细胞；f.内皮细胞；g.甲状腺祖细胞；或h.肾前驱细胞或肾细胞。77.如权利要求1至75中任一项所述的方法，其中，施用所述群细胞用于治疗癌症。78.如权利要求76所述的方法，其中，所述癌症选自下列所组成的组：B细胞急性淋巴母细胞白血病(B
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ALL)、弥漫型大B细胞淋巴瘤、肝癌、胰脏癌症、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肺癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、胃腺癌、胰脏腺癌、神经胶质母细胞瘤、神经胚细胞瘤、肺脏鳞状细胞癌、肝细胞癌和膀胱癌。79.如权利要求1至75中任一项所述的方法，其中，所述患者正接受组织或器官移植物，视需要地，其中，所述组织或器官移植物或部分器官移植物选自下列所组成的组：心脏移植物、肺脏移植物、肾脏移植物、肝脏移植物、胰脏移植物、肠道移植物、胃移植物、角膜移植物、骨髓移植物、血管移植物、心脏瓣膜移植物、骨头移植物、部分肺脏移植物、部分肾脏移植物、部分肝脏移植物、部分胰脏移植物、部分肠道移植物和部分角膜移植物。80.如权利要求78所述的方法，其中，所述组织或器官移植物为同种异体移植移植物。81.如权利要求78所述的方法，其中，所述组织或器官移植物为自体移植移植物。82.如权利要求78至80中任一项所述的方法，其中，施用所述群细胞用于治疗组织或器官中的细胞缺陷并且所述组织或器官移植物用于替代相同组织或器官。83.如权利要求78至80中任一项所述的方法，其中，施用所述群细胞用于治疗组织或器官中的细胞缺陷并且所述组织或器官移植物用于替代不同组织或器官。84.如权利要求78至82中任一项所述的方法，其中，所述器官移植物为肾脏移植物并且所述群细胞为一群胰脏β胰岛细胞。85.如权利要求83所述的方法，其中，所述患者患有糖尿病。86.如权利要求78至82中任一项所述的方法，其中，所述器官移植物为心脏移植物并且所述群细胞为一群起搏细胞。87.如权利要求78至82中任一项所述的方法，其中，所述器官移植物为胰脏移植物并且所述群细胞为一群β胰岛细胞。88.如权利要求78至82中任一项所述的方法，其中，所述器官移植物为部分肝脏移植物并且所述群细胞为一群肝细胞或肝祖细胞。88.一种一群低免疫性细胞用于治疗患者的失调的用途，其中，所述低免疫性细胞包含编码CD47的第一外源性多核苷酸以及(I)下述的一者或多者：a.降低表达的主要组织相容性复合体(MHC)I和/或II类人白细胞抗原；b.降低表达的MHC I类和II类人白细胞抗原；c.降低表达的β
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微球蛋白(B2M)和/或MHC II类转活化子(CIITA)；和/或
d.降低表达量的B2M和CIITA；其中所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞；(II)其中：a.所述患者不为敏感性患者；或b.所述患者为敏感性患者。89.一种一群胰脏胰岛细胞用于治疗患者的失调的用途，其中，所述胰脏胰岛细胞包含编码CD47的第一外源性多核苷酸以及(I)下述的一者或多者：a.降低表达的主要组织相容性复合体(MHC)I和/或II类人白细胞抗原；b.降低表达的MHC I类和II类人白细胞抗原；c.降低表达的β
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微球蛋白(B2M)和/或MHC II类转活化子(CIITA)；和/或d.降低表达的B2M和CIITA；其中所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞；(II)其中：a.所述患者不为敏感性患者；或b.所述患者为敏感性患者。90.一种一群心脏肌肉细胞用于治疗患者的失调的用途，其中，所述心脏肌肉细胞包含编码CD47的第一外源性多核苷酸以及(I)下述的一者或多者：a.降低表达的主要组织相容性复合体(MHC)I和/或II类人白细胞抗原；b.降低表达的MHC I类和II类人白细胞抗原；c.降低表达的β
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微球蛋白(B2M)和/或MHC II类转活化子(CIITA)；和/或d.降低表达的B2M和CIITA；其中所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞；(II)其中：a.所述患者不为敏感性患者；或b.所述患者为敏感性患者。91.一种一群神经胶质祖细胞用于治疗患者的失调的用途，其中，所述神经胶质祖细胞包含编码CD47的第一外源性多核苷酸以及(I)下述的一者或多者：a.降低表达的主要组织相容性复合体(MHC)I和/或II类人白细胞抗原；b.降低表达的MHC I类和II类人白细胞抗原；c.降低表达的β
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微球蛋白(B2M)和/或MHC II类转活化子(CIITA)；和/或d.降低表达的B2M和CIITA；其中所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞；
(II)其中：a.所述患者不为敏感性患者；或b.所述患者为敏感性患者。92.如权利要求88至91中任一项所述的用途，其中，所述患者为敏感性患者，并且其中，所述患者对所述一种或多种同种异体抗原或一种或多种自体抗原呈现记忆B细胞和/或记忆T细胞反应。93.如权利要求92所述的用途，其中，所述一种或多种同种异体抗原包含人白细胞抗原。94.如权利要求88至93中任一项所述的用途，其中，所述患者为因先前移植物而敏感的敏感性患者，其中：a.所述先前移植物选自下列所组成的组：细胞移植物、输血、组织移植物和器官移植物，视需要地，所述先前移植物为同种异体移植物；或b.所述先前移植物为选自下列所组成的组的移植物：人来源的嵌合体、修饰的非人自体细胞、修饰的自体细胞、自体组织和自体器官，视需要地，所述先前移植物为自体移植物。95.如权利要求88至93中任一项所述的用途，其中，所述患者为因先前怀孕而敏感的敏感性患者，并且其中，所述患者先前曾在怀孕呈现同种异体免疫作用，视需要地，其中，在怀孕的所述同种异体免疫作用为胎儿及新生儿的溶血性疾病(HDFN)、新生儿同种异体免疫嗜中性白细胞减少症(NAN)或胎儿及新生儿同种异体免疫血小板减少症(FNAIT)。96.如权利要求88至93中任一项所述的用途，其中，所述患者为因病症或疾病的先前治疗而敏感的敏感性患者。97.如权利要求88至93中任一项或权利要求96所述的用途，其中，所述患者因病症或疾病接受先前治疗，其中，所述先前治疗不包含所述群细胞，并且其中：a.施用所述群细胞用于治疗与所述先前治疗相同的病症或疾病；b.相较于所述先前治疗，所述群细胞对所述患者中所述病症或疾病的治疗呈现增强的治疗效果；c.相较于所述先前治疗，所述群细胞对所述患者中所述病症或疾病的治疗呈现较长的治疗效果；d.所述先前治疗为治疗有效；e.所述先前治疗为治疗无效；f.所述患者对所述先前治疗发展出免疫反应；和/或g.施用所述群细胞用于治疗与所述先前治疗不同的病症或疾病。98.如权利要求97所述的用途，其中，所述先前治疗包含施用包含自杀基因或安全开关系统的一群治疗细胞，并且回应所述自杀基因或所述安全开关系统的活化，发生所述免疫反应。99.如权利要求97所述的用途，其中，所述先前治疗包含机械辅助的治疗，视需要地，其中，所述机械辅助的治疗包含血液透析或心室辅助装置。100.如权利要求88至99中任一项所述的用途，其中，所述患者患有过敏症，视需要地，其中，所述过敏症为选自下列所组成的组的过敏症：枯草热、食物过敏症、昆虫过敏症、药物过敏症和异位性皮肤炎。
101.如权利要求88至100中任一项所述的用途，其中，所述细胞进一步包含一种或多种选自下列所组成的组的外源性多肽：DUX4、CD24、CD46、CD55、CD59、CD200、PD
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L1、HLA
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E、HLA
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G、IDO1、FasL、IL
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35、IL
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39、CCL21、CCL22、Mfge8、Serpin B9和其组合。102.如权利要求88至101中任一项所述的用途，其中，相对于不包含修饰的相同细胞类型的细胞，所述细胞进一步包含降低表达量的CD142。103.如权利要求88至102中任一项所述的用途，其中，相对于不包含修饰的相同细胞类型的细胞，所述细胞进一步包含降低表达量的CD46。104.如权利要求88至103中任一项所述的用途，其中，相对于不包含修饰的相同细胞类型的细胞，所述细胞进一步包含降低表达量的CD59。105.如权利要求88至104中任一项所述的用途，其中，所述细胞自干细胞分化。106.如权利要求105所述的用途，其中，所述干细胞为间质干细胞。107.如权利要求105所述的用途，其中，所述干细胞为胚胎干细胞。108.如权利要求105所述的用途，其中，所述干细胞为多能干细胞，视需要地，其中，所述多能干细胞为诱导性多能干细胞。109.如权利要求88至108中任一项所述的用途，其中，所述细胞选自下列所组成的组：心脏细胞、神经细胞、内皮细胞、T细胞、B细胞、胰脏胰岛细胞、视网膜色素上皮细胞、肝细胞、甲状腺细胞、皮肤细胞、血细胞、浆细胞、血小板、肾细胞、上皮细胞、嵌合抗原受体(CAR)T细胞、NK细胞和CAR
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NK细胞。110.如权利要求88至109中任一项所述的用途，其中，所述细胞源自原代细胞。111.如权利要求110所述的用途，其中，所述原代细胞是原代T细胞、原代β细胞或原代视网膜色素上皮细胞。112.如权利要求111所述的用途，其中，源自原代T细胞的所述细胞是源自包含来自不同于所述患者的一位或多位受试者的原代T细胞的T细胞池。113.如权利要求88至112中任一项所述的用途，其中，所述细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的第二外源性多核苷酸。114.如权利要求113所述的用途，其中，所述CAR的抗原结合结构域结合到CD19、CD22或BCMA。115.如权利要求114所述的用途，其中，所述CAR为CD19
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特异性CAR，使得所述细胞为CD19 CAR T细胞。116.如权利要求114所述的用途，其中，所述CAR为CD22
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特异性CAR，使得所述细胞为CD22 CAR T细胞。117.如权利要求114所述的用途，其中，所述细胞包含CD19
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特异性CAR和CD22
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特异性CAR，使得所述细胞为CD19/CD22 CAR T细胞。118.如权利要求117所述的用途，其中，所述CD19
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特异性CAR和所述CD22
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特异性CAR由单一双顺反子多核苷酸编码。119.如权利要求117所述的用途，其中，所述CD19
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特异性CAR和所述CD22
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特异性CAR由两个单独多核苷酸编码。120.如权利要求88至119中任一项所述的用途，其中，所述第一和/或第二外源性多核苷酸插入到包含安全港基因座、目标基因座、B2M基因基因座、CIITA基因基因座、TRAC基因
基因座或TRB基因基因座的基因组基因座。121.如权利要求120所述的用途，其中，所述第一和第二基因组基因座相同。122.如权利要求120所述的用途，其中，所述第一和第二基因组基因座为不同。123.如权利要求88至122中任一项所述的用途，其中，所述细胞各进一步包含插入到第三基因组基因座的第三外源性多核苷酸。124.如权利要求123所述的用途，其中，所述第三基因组基因座与所述第一或第二基因组基因座相同。125.如权利要求123所述的用途，其中，所述第三基因组基因座不同于所述第一和/或第二基因组基因座。126.如权利要求120至125中任一项所述的用途，其中，所述安全港基因座选自下列所组成的组：CCR5基因基因座、PPP1R12C(也已知为AAVS1)基因和CLYBL基因基因座。127.如权利要求120至125中任一项所述的用途，其中，所述目标基因座选自下列所组成的组：CXCR4基因基因座、白蛋白基因基因座、SHS231基因座、ROSA26基因基因座、CD142基因基因座、MICA基因基因座、MICB基因基因座、LRP1基因基因座、HMGB1基因基因座、ABO基因基因座、RHD基因基因座、FUT1基因基因座和KDM5D基因基因座。128.如权利要求126所述的用途，其中，至所述CCR5基因基因座的插入为在所述CCR5基因的外显子1至3、内含子1至2或另一编码序列(CDS)。129.如权利要求126所述的用途，其中，至所述PPP1R12C基因基因座的插入为所述PPP1R12C基因的内含子1或内含子2。130.如权利要求126所述的用途，其中，至所述CLYBL基因基因座的插入为所述CLYBL基因的内含子2。131.如权利要求127所述的用途，其中，至所述ROSA26基因基因座的插入为所述ROSA26基因的内含子1。132.如权利要求127所述的用途，其中，至所述安全港基因座的插入为SHS231基因座。133.如权利要求127所述的用途，其中，至所述CD142基因基因座的插入为在所述CD142基因的外显子2或另一CDS。134.如权利要求127所述的用途，其中，至所述MICA基因基因座的插入为在所述MICA基因的CDS。135.如权利要求127所述的用途，其中，至所述MICB基因基因座的插入为在所述MICB基因的CDS。136.如权利要求120至135中任一项所述的用途，其中，至所述B2M基因基因座的插入为在所述B2M基因的外显子2或另一CDS。137.如权利要求120至135中任一项所述的用途，其中，至所述CIITA基因基因座的插入为在所述CIITA基因的外显子3或另一CDS。138.如权利要求120至135中任一项所述的用途，其中，至所述TRAC基因基因座的插入为在所述TRAC基因的外显子2或另一CDS。139.如权利要求120至135中任一项所述的用途，其中，至所述TRB基因基因座的插入为在所述TRB基因的CDS。140.如权利要求111至139中任一项所述的用途，其中，源自原代T细胞的所述细胞包含
降低表达的下述的一者或多者：a.内源性T细胞受体；b.细胞毒性T
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淋巴细胞
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相关性蛋白质4(CTLA4)；c.程序性细胞死亡(PD1)；以及d.程序性细胞死亡配体1(PD
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L1)，其中，所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞。141.如权利要求140所述的用途，其中，源自原代T细胞的所述细胞包含降低表达的TRAC。142.如权利要求109至139中任一项所述的用途，其中，所述细胞是源自诱导性多能干细胞的T细胞，其包含降低表达的下述的一者或多者：a.内源性T细胞受体；b.细胞毒性T
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淋巴细胞
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相关性蛋白质4(CTLA4)；c.程序性细胞死亡(PD1)；以及d.程序性细胞死亡配体1(PD
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L1)，其中，所述降低表达是由于修饰并且所述降低表达是相对于不包含所述修饰的相同细胞类型的细胞。143.如权利要求142所述的用途，其中，所述细胞是源自诱导性多能干细胞的T细胞，其包含降低表达的TRAC和TRB。144.如权利要求88至143中任一项所述的用途，其中，所述外源性多核苷酸可操作连接到启动子。145.如权利要求144所述的用途，其中，所述启动子为CAG和/或EF1a启动子。146.如权利要求88至145中任一项所述的用途，其中，所述群细胞在所述患者对一种或多种同种异体抗原敏感之后，施用至少1天或更久，或在所述患者已接受所述同种异体移植物之后，施用至少1天或更久。147.如权利要求88至145中任一项所述的用途，其中，所述群细胞在所述患者对一种或多种同种异体抗原敏感之后，施用至少一周或更久，或在所述患者已接受所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：萨那生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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