【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】低免疫原性细胞的重复给药
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2020年4月27日提交的美国临时申请号63/016,190和2020年7月15日提交的63/052,360的优先权，其公开内容以引用的方式整体并入本文。
技术介绍
[0003]再生细胞疗法是用于再生受损器官和组织的重要潜在治疗。由于用于移植的器官的可用性低以及伴随的漫长等待，通过将易于获得的细胞系移植到患者体内来再生组织的可能性是可理解地吸引人的。再生细胞疗法已显示出在动物模型中移植之后(例如，在心肌梗塞之后)使受损组织康复的有前景的初步结果。然而，移植接受体的免疫系统排斥同种异体材料的倾向大大降低治疗剂的潜在功效并减少围绕此类治疗可能产生的积极作用。
[0004]在动物模型和人患者中均存在大量证据表明，低免疫原性细胞移植是一种在科学上可行并且在临床上有前景的治疗多种疾病和疾患的方法。
[0005]仍然需要用于产生避免接受体免疫系统的检测的基于细胞的疗法的新型途径、组合物和方法。
技术实现思路
[0006]在一些实施方案中，本文提供了一种治疗患者的病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的包含外源性CD47多肽和表达减少的MHC I类和/或II类人白细胞抗原的低免疫原性细胞群体，其中先前已向所述患者施用此类低免疫原性细胞的初始群体。
[0007]在一些实施方案中，所述低免疫原性细胞包含表达减少的MHC I类和MHC II类人白细胞抗原。在一些实施方案中...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患者的病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的包含外源性CD47多肽和表达减少的MHC I类和/或II类人白细胞抗原的低免疫原性细胞群体，其中先前已向所述患者施用此类低免疫原性细胞的初始群体。2.如权利要求1所述的方法，其中所述低免疫原性细胞包含表达减少的MHC I类和MHC II类人白细胞抗原。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述低免疫原性细胞表达所述外源性CD47多肽和降低表达水平的B2M和/或CIITA。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞表达所述外源性CD47多肽和降低表达水平的B2M和CIITA。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞是衍生自多能干细胞的分化细胞。6.如权利要求5所述的方法，其中所述多能干细胞包括诱导性多能干细胞。7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述分化细胞选自由以下组成的组：心脏细胞、神经细胞、内皮细胞、胰岛细胞、视网膜色素上皮细胞、肝细胞、甲状腺细胞和T细胞。8.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞包括衍生自原代T细胞的细胞。9.如权利要求8所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞衍生自T细胞池，所述T细胞池包含来自一个或多个，任选地两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、十个或更多个、二十个或更多个、五十个或更多个或一百个或更多个不同于所述患者的受试者的原代T细胞。10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含嵌合抗原受体。11.如权利要求10所述的方法，其中所述嵌合抗原受体(CAR)选自由以下组成的组：(a)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和信号传导结构域的第一代CAR；(b)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和至少两个信号传导结构域的第二代CAR；(c)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和至少三个信号传导结构域的第三代CAR；和(d)包含抗原结合结构域、跨膜结构域、三个或四个信号传导结构域和在所述CAR的成功信号传导后诱导细胞因子基因表达的结构域的第四代CAR。12.如权利要求11所述的方法，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：(a)靶向赘生性细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(b)靶向T细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(c)靶向自身免疫或炎性病症所特有的抗原的抗原结合结构域；(d)靶向衰老细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(e)靶向感染性疾病所特有的抗原的抗原结合结构域；和(f)结合至细胞的细胞表面抗原的抗原结合结构域。13.如权利要求10或11所述的方法，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：抗体、其抗原结合部分、scFv和Fab。14.如权利要求11
‑
13中任一项所述的方法，其中所述抗原结合结构域结合至CD19、CD20、CD22或BCMA。
15.如权利要求11
‑
14中任一项所述的方法，其中所述跨膜结构域包括选自由以下各者的跨膜区组成的组的跨膜结构域：TCRα、TCRβ、TCRζ、CD3ε、CD3γ、CD3δ、CD3ζ、CD4、CD5、CD8α、CD8β、CD9、CD16、CD28、CD45、CD22、CD33、CD34、CD37、CD40、CD40L/CD154、CD45、CD64、CD80、CD86、OX40/CD134、4
‑
1BB/CD137、CD154、FcεRIγ、VEGFR2、FAS、FGFR2B及其功能变体。16.如权利要求11
‑
15中任一项所述的方法，其中所述信号传导结构域包括共刺激结构域。17.如权利要求16所述的方法，其中所述共刺激结构域包括两个不同的共刺激结构域。18.如权利要求16或17所述的方法，其中所述共刺激结构域增强T细胞激活期间的细胞因子产生、CAR T细胞增殖和/或CAR T细胞持久性。19.如权利要求11
‑
18中任一项所述的方法，其中所述细胞因子基因是所述低免疫原性细胞的内源性或外源性细胞因子基因。20.如权利要求19所述的方法，其中所述细胞因子基因编码促炎性细胞因子。21.如权利要求20的方法，其中所述促炎性细胞因子选自由以下组成的组：IL
‑
1、IL
‑
2、IL
‑
9、IL
‑
12、IL
‑
18、TNF、IFN
‑
γ及其功能片段。22.如权利要求11
‑
21中任一项所述的方法，其中在所述CAR的成功信号传导后诱导所述细胞因子基因表达的所述结构域包含转录因子或其功能结构域或片段。23.如权利要求10
‑
22中任一项所述的方法，其中所述CAR包含CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体。24.如权利要求10
‑
23中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体；和(ii)CD28结构域或4
‑
1BB结构域，或其功能变体。25.如权利要求10
‑
24中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体；(ii)CD28结构域或其功能变体；和(iii)4
‑
1BB结构域或CD134结构域，或其功能变体。26.如权利要求10
‑
25中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体；(ii)CD28结构域或其功能变体；(iii)4
‑
1BB结构域或CD134结构域，或其功能变体；和(iv)细胞因子或共刺激配体转基因。27.如权利要求10
‑
24中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)抗CD19 scFv；(ii)CD8α铰链和跨膜结构域或其功能变体；(iii)4
‑
1BB共刺激结构域或其功能变体；和(iv)CD3ζ信号传导结构域或其功能变体。28.如权利要求8
‑
27中任一项所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含表达减少的内源性T细胞受体。29.如权利要求8
‑
28中任一项所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含表达减少的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和/或程序性细胞死亡(PD1)。30.如权利要求1
‑
29中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞群体在所述初始施用之后至少3天或更长时间，任选地至少4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月、48个月、54个月或60个月或更长时间施用。
31.如权利要求1
‑
30中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞群体在所述初始施用之后至少3天至至少7天或更长时间施用。32.如权利要求1
‑
30中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞群体在所述初始施用之后至少1个月或更长时间施用。33.如权利要求1
‑
30中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞群体在所述初始施用之后至少2个月或更长时间施用。34.如权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中在所述初始和/或后续施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的免疫激活或无免疫激活。35.如权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中在所述初始和/或后续施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的全身性TH1激活或无全身性TH1激活。36.如权利要求1
‑
35中任一项所述的方法，其中在所述初始和/或后续施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的外周血单核细胞(PBMC)免疫激活或无PBMC免疫激活。37.如权利要求1
‑
36中任一项所述的方法，其中在所述初始和/或后续施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的针对所述低免疫原性细胞的供体特异性IgG抗体或无供体特异性IgG抗体。38.如权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中在所述初始和/或后续施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的针对所述低免疫原性细胞的IgM和IgG抗体产生或无IgM和IgG抗体产生。39.如权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中在施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的所述低免疫原性细胞所述低免疫原性细胞的细胞毒性T细胞杀伤或无细胞毒性T细胞杀伤。40.如权利要求1
‑
39中任一项所述的方法，其中所述初始施用的所述低免疫原性细胞群体在所述后续施用时不再存在于所述患者中。41.如权利要求1
‑
40中任一项所述的方法，其中在所述低免疫原性细胞群体的所述初始施用之前或之后至少3天或更长时间不向所述患者施用免疫抑制剂。42.如权利要求1
‑
41中任一项所述的方法，其中在所述低免疫原性细胞群体的所述初始后续施用之前或之后至少3天或更长时间不向所述患者施用免疫抑制剂。43.如权利要求1
‑
42中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞选自由以下组成的组：多能干细胞、诱导性多能干细胞、由诱导性多能干细胞分化的T细胞、原代T细胞和衍生自原代T细胞的细胞，并且所述低免疫原性细胞是包含所述外源性CD47多肽和任选的CAR的B2M
indel/indel
、CIITA
indel/indel
细胞。44.一种用于治疗患者的病症的方法，其包括以包括第一次施用、恢复期和第二次施用的给药方案向所述患者施用治疗有效量的低免疫原性细胞群体，其中所述低免疫原性细胞包含外源性CD47多肽和表达减少的MHC I类和/或II类人白细胞抗原。45.如权利要求44所述的方法，其中所述低免疫原性细胞还包含表达减少的MHC I类和MHC II类人白细胞抗原。46.如权利要求44或45所述的方法，其中所述低免疫原性细胞表达所述外源性CD47多肽和降低表达水平的B2M和/或CIITA。
47.如权利要求44
‑
46中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞表达所述外源性CD47多肽和降低表达水平的B2M和CIITA。48.如权利要求44
‑
47中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞是衍生自多能干细胞的分化细胞。49.如权利要求48所述的方法，其中所述多能干细胞包括诱导性多能干细胞。50.如权利要求48或49所述的方法，其中所述分化细胞选自由以下组成的组：心脏细胞、神经细胞、内皮细胞、胰岛细胞、视网膜色素上皮细胞、肝细胞、甲状腺细胞和T细胞。51.如权利要求44
‑
47中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞包括衍生自原代T细胞的细胞。52.如权利要求51所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞衍生自T细胞池，所述T细胞池包含来自一个或多个不同于所述患者的受试者的原代T细胞。53.如权利要求51或52所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含嵌合抗原受体。54.如权利要求53所述的方法，其中所述嵌合抗原受体(CAR)选自由以下组成的组：(a)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和信号传导结构域的第一代CAR；(b)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和至少两个信号传导结构域的第二代CAR；(c)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和至少三个信号传导结构域的第三代CAR；和(d)包含抗原结合结构域、跨膜结构域、三个或四个信号传导结构域和在所述CAR的成功信号传导后诱导细胞因子基因表达的结构域的第四代CAR。55.如权利要求54所述的方法，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：(a)靶向赘生性细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(b)靶向T细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(c)靶向自身免疫或炎性病症所特有的抗原的抗原结合结构域；(d)靶向衰老细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(e)靶向感染性疾病所特有的抗原的抗原结合结构域；和(f)结合至细胞的细胞表面抗原的抗原结合结构域。56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：抗体、其抗原结合部分、scFv和Fab。57.如权利要求54
‑
56中任一项所述的方法，其中所述抗原结合结构域结合至CD19、CD20、CD22或BCMA。58.如权利要求54
‑
57中任一项所述的方法，其中所述跨膜结构域包括选自由以下各者的跨膜区组成的组的跨膜结构域：TCRα、TCRβ、TCRζ、CD3ε、CD3γ、CD3δ、CD3ζ、CD4、CD5、CD8α、CD8β、CD9、CD16、CD28、CD45、CD22、CD33、CD34、CD37、CD40、CD40L/CD154、CD45、CD64、CD80、CD86、OX40/CD134、4
‑
1BB/CD137、CD154、FcεRIγ、VEGFR2、FAS、FGFR2B及其功能变体。59.如权利要求54
‑
58中任一项所述的方法，其中所述信号传导结构域包括共刺激结构域。60.如权利要求59所述的方法，其中所述共刺激结构域包括两个不同的共刺激结构域。61.如权利要求59或60所述的方法，其中所述共刺激结构域增强T细胞激活期间的细胞因子产生、CAR T细胞增殖和/或CAR T细胞持久性。
62.如权利要求54
‑
61中任一项所述的方法，其中所述细胞因子基因是所述低免疫原性细胞的内源性或外源性细胞因子基因。63.如权利要求62所述的方法，其中所述细胞因子基因编码促炎性细胞因子。64.如权利要求63所述的方法，其中所述促炎性细胞因子选自由以下组成的组：IL
‑
1、IL
‑
2、IL
‑
9、IL
‑
12、IL
‑
18、TNF、IFN
‑
γ及其功能片段。65.如权利要求54
‑
64中任一项所述的方法，其中在所述CAR的成功信号传导后诱导所述细胞因子基因表达的所述结构域包含转录因子或其功能结构域或片段。66.如权利要求53
‑
65中任一项所述的方法，其中所述CAR包含CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体。67.如权利要求53
‑
66中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体；和(ii)CD28结构域或4
‑
1BB结构域，或其功能变体。68.如权利要求53
‑
67中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体；(ii)CD28结构域或其功能变体；和(iii)4
‑
1BB结构域或CD134结构域，或其功能变体。69.如权利要求53
‑
68中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体；(ii)CD28结构域或其功能变体；(iii)4
‑
1BB结构域或CD134结构域，或其功能变体；和(iv)细胞因子或共刺激配体转基因。70.如权利要求53
‑
67中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)抗CD19 scFv；(ii)CD8α铰链和跨膜结构域或其功能变体；(iii)4
‑
1BB共刺激结构域或其功能变体；和(iv)CD3ζ信号传导结构域或其功能变体。71.如权利要求51
‑
70中任一项所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含表达减少的内源性T细胞受体。72.如权利要求51
‑
71中任一项所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含表达减少的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和/或程序性细胞死亡(PD1)。73.如权利要求44
‑
72中任一项所述的方法，其中所述恢复期包括至少3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月、48个月、54个月或60个月或更长时间。74.如权利要求44
‑
72中任一项所述的方法，其中所述恢复期包括至少3天至至少7天或更长时间。75.如权利要求44
‑
72中任一项所述的方法，其中所述恢复期包括至少1个月或更长时间。76.如权利要求44
‑
73中任一项所述的方法，其中所述恢复期包括至少2个月或更长时间。77.如权利要求44
‑
76中任一项所述的方法，其中当在所述患者中不再可检测到来自所述第一次施用的所述低免疫原性细胞群体时开始所述第二次施用。78.如权利要求44
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77中任一项所述的方法，其中在所述第一次和/或第二次施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的免疫激活或无免疫激活。
79.如权利要求44
‑
78中任一项所述的方法，其中在所述第一次和/或第二次施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的全身性TH1激活或无全身性TH1激活。80.如权利要求44
‑
79中任一项所述的方法，其中在所述第一次和/或第二次施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的外周血单核细胞(PBMC)免疫激活或无PBMC免疫激活。81.如权利要求44
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80中任一项所述的方法，其中在所述第一次和/或第二次施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的针对所述低免疫原性细胞的供体特异性IgG抗体或无供体特异性IgG抗体。82.如权利要求44
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81中任一项所述的方法，其中在所述第一次和/或第二次施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的针对所述低免疫原性细胞的IgM和IgG抗体产生或无IgM和IgG抗体产生。83.如权利要求44
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82中任一项所述的方法，其中在所述第一次和/或第二次施用后，所述低免疫原性细胞群体在所述患者中引发降低水平的所述低免疫原性细胞的细胞毒性T细胞杀伤或无细胞毒性T细胞杀伤。84.如权利要求44
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83中任一项所述的方法，其中在所述低免疫原性细胞群体的所述第一次施用之前或之后至少3天或更长时间不向所述患者施用免疫抑制剂。85.如权利要求44
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84中任一项所述的方法，其中在所述低免疫原性细胞群体的所述第二次施用之前或之后至少3天或更长时间不向所述患者施用免疫抑制剂。86.如权利要求44
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85中任一项所述的方法，其中在所述恢复期内不向所述患者施用免疫抑制剂。87.如权利要求44
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86中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞选自由以下组成的组：多能干细胞、诱导性多能干细胞、由诱导性多能干细胞分化的T细胞、原代T细胞和衍生自原代T细胞的细胞，并且所述低免疫原性细胞是包含所述外源性CD47多肽和任选的CAR的B2M
indel/indel
、CIITA
indel/indel
细胞。88.一种用于通过施用在患者体内不触发全身性急性细胞免疫反应的细胞来治疗所述患者的病症的方法，所述方法包括：a)向所述患者施用治疗有效量的第一细胞群体；和b)在步骤(a)之后的恢复期后向所述患者施用治疗有效量的第二细胞群体，其中所述第一细胞群体和所述第二细胞群体的细胞包含外源性CD47多肽和表达减少的MHC I类和/或II类人白细胞抗原，并且其中所述恢复期包括至少3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月、48个月、54个月或60个月或更长时间。89.如权利要求88所述的方法，其中所述第一群体和所述第二群体的细胞包含表达减少的MHC I类和MHC II类人白细胞抗原。90.如权利要求88或89所述的方法，其中所述第一群体和所述第二群体的细胞包含所述外源性CD47多肽和降低表达水平的B2M和/或CIITA。91.如权利要求88
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90中任一项所述的方法，其中所述第一群体和所述第二群体的细胞包含所述外源性CD47多肽和降低表达水平的B2M和CIITA。
92.如权利要求88
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91中任一项所述的方法，其中所述第一细胞群体和所述第二细胞群体包括衍生自多能干细胞的分化细胞。93.如权利要求92所述的方法，其中所述多能干细胞包括诱导性多能干细胞。94.如权利要求92或93所述的方法，其中所述分化细胞选自由以下组成的组：心脏细胞、神经细胞、内皮细胞、胰岛细胞、视网膜色素上皮细胞、肝细胞、甲状腺细胞和T细胞。95.如权利要求88
‑
91中任一项所述的方法，其中所述第一细胞群体和所述第二细胞群体包括衍生自原代T细胞的细胞。96.如权利要求95所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞衍生自T细胞池，所述T细胞池包含来自一个或多个，任选地两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、十个或更多个、二十个或更多个、五十个或更多个或一百个或更多个不同于所述患者的受试者的原代T细胞。97.如权利要求95或96所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含嵌合抗原受体。98.如权利要求97所述的方法，其中所述嵌合抗原受体(CAR)选自由以下组成的组：(a)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和信号传导结构域的第一代CAR；(b)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和至少两个信号传导结构域的第二代CAR；(c)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和至少三个信号传导结构域的第三代CAR；和(d)包含抗原结合结构域、跨膜结构域、三个或四个信号传导结构域和在所述CAR的成功信号传导后诱导细胞因子基因表达的结构域的第四代CAR。99.如权利要求98所述的方法，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：(a)靶向赘生性细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(b)靶向T细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(c)靶向自身免疫或炎性病症所特有的抗原的抗原结合结构域；(d)靶向衰老细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(e)靶向感染性疾病所特有的抗原的抗原结合结构域；和(f)结合至细胞的细胞表面抗原的抗原结合结构域。100.如权利要求98或99所述的方法，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：抗体、其抗原结合部分、scFv和Fab。101.如权利要求98
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100中任一项所述的方法，其中所述抗原结合结构域结合至CD19、CD20、CD22或BCMA。102.如权利要求98
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101中任一项所述的方法，其中所述跨膜结构域包括选自由以下各者的跨膜区组成的组的跨膜结构域：TCRα、TCRβ、TCRζ、CD3ε、CD3γ、CD3δ、CD3ζ、CD4、CD5、CD8α、CD8β、CD9、CD16、CD28、CD45、CD22、CD33、CD34、CD37、CD40、CD40L/CD154、CD45、CD64、CD80、CD86、OX40/CD134、4
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1BB/CD137、CD154、FcεRIγ、VEGFR2、FAS、FGFR2B及其功能变体。103.如权利要求98
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102中任一项所述的方法，其中所述信号传导结构域包括共刺激结构域。104.如权利要求103所述的方法，其中所述共刺激结构域包括两个不同的共刺激结构域。105.如权利要求103或104所述的方法，其中所述共刺激结构域增强T细胞激活期间的
细胞因子产生、CAR T细胞增殖和/或CAR T细胞持久性。106.如权利要求97
‑
105中任一项所述的方法，其中所述细胞因子基因是所述低免疫原性细胞的内源性或外源性细胞因子基因。107.如权利要求106所述的方法，其中所述细胞因子基因编码促炎性细胞因子。108.如权利要求107所述的方法，其中所述促炎性细胞因子选自由以下组成的组：IL
‑
1、IL
‑
2、IL
‑
9、IL
‑
12、IL
‑
18、TNF、IFN
‑
γ及其功能片段。109.如权利要求97
‑
108中任一项所述的方法，其中在所述CAR的成功信号传导后诱导所述细胞因子基因表达的所述结构域包含转录因子或其功能结构域或片段。110.如权利要求96
‑
109中任一项所述的方法，其中所述CAR包含CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体。111.如权利要求96
‑
110中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体；和(ii)CD28结构域或4
‑
1BB结构域，或其功能变体。112.如权利要求96
‑
111中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体；(ii)CD28结构域或其功能变体；和(iii)4
‑
1BB结构域或CD134结构域，或其功能变体。113.如权利要求96
‑
112中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)CD3ζ结构域或基于免疫受体酪氨酸的激活基序(ITAM)，或其功能变体；(ii)CD28结构域或其功能变体；(iii)4
‑
1BB结构域或CD134结构域，或其功能变体；和(iv)细胞因子或共刺激配体转基因。114.如权利要求96
‑
111中任一项所述的方法，其中所述CAR包含(i)抗CD19 scFv；(ii)CD8α铰链和跨膜结构域或其功能变体；(iii)4
‑
1BB共刺激结构域或其功能变体；和(iv)CD3ζ信号传导结构域或其功能变体。115.如权利要求95
‑
114中任一项所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含表达减少的内源性T细胞受体。116.如权利要求95
‑
115中任一项所述的方法，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含表达减少的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)和/或程序性细胞死亡(PD1)。117.如权利要求88
‑
116中任一项所述的方法，其中所述恢复期包括至少3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月、48个月、54个月或60个月或更长时间。118.如权利要求88
‑
117中任一项所述的方法，其中当在所述患者中不再可检测到所述第一细胞群体时进行步骤(b)。119.如权利要求88
‑
118中任一项所述的方法，其中所述第一细胞群体和/或所述第二细胞群体在所述患者中引发降低水平的免疫激活或无免疫激活。120.如权利要求88
‑
119中任一项所述的方法，其中所述第一细胞群体和/或所述第二细胞群体在所述患者中引发降低水平的全身性TH1激活或无全身性TH1激活。121.如权利要求88
‑
120中任一项所述的方法，其中所述第一细胞群体和/或所述第二细胞群体在所述患者中引发降低水平的外周血单核细胞(PBMC)免疫激活或无PBMC免疫激活。
122.如权利要求88
‑
121中任一项所述的方法，其中所述第一细胞群体和/或所述第二细胞群体在所述患者中引发降低水平的针对所述施用的细胞的供体特异性IgG抗体或无供体特异性IgG抗体。123.如权利要求88
‑
122中任一项所述的方法，其中所述第一细胞群体和/或所述第二细胞群体在所述患者中引发降低水平的针对所述施用的细胞的IgM和IgG抗体产生或无IgM和IgG抗体产生。124.如权利要求88
‑
123中任一项所述的方法，其中所述第一细胞群体和/或所述第二细胞群体在所述患者中引发降低水平的所述施用的细胞的细胞毒性T细胞杀伤或无细胞毒性T细胞杀伤。125.如权利要求88
‑
124中任一项所述的方法，其中在施用所述第一细胞群体之前或之后至少3天或更长时间不向所述患者施用免疫抑制剂。126.如权利要求88
‑
125中任一项所述的方法，其中在施用所述第二细胞群体之前或之后至少3天或更长时间不向所述患者施用免疫抑制剂。127.如权利要求88
‑
126中任一项所述的方法，其中在所述恢复期内不向所述患者施用免疫抑制剂。128.如权利要求88
‑
127中任一项所述的方法，其中所述低免疫原性细胞选自由以下组成的组：多能干细胞、诱导性多能干细胞、由诱导性多能干细胞分化的T细胞、原代T细胞和衍生自原代T细胞的细胞，并且所述低免疫原性细胞是包含所述外源性CD47多肽和任选的CAR的B2M
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、CIITA
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细胞。129.一种包含外源性CD47多肽和表达减少的MHC I类和/或II类人白细胞抗原的低免疫原性细胞群体的用途，其用于治疗患者的病症，其中所述患者先前已接受此类低免疫原性细胞的初始群体。130.一种包含外源性CD47多肽和表达减少的MHC I类和MHC II类人白细胞抗原的低免疫原性细胞群体的用途，其用于治疗患者的病症，其中所述患者先前已接受此类低免疫原性细胞的初始群体。131.一种包括外源性CD47多肽和降低水平的B2M和CIITA多肽的低免疫原性细胞群体的用途，其用于治疗患者的病症，其中所述患者先前已接受此类低免疫原性细胞的初始群体。132.一种包括外源性CD47多肽、B2M基因的基因组修饰和CIITA基因的基因组修饰的低免疫原性细胞群体的用途，其用于治疗患者的病症，其中所述患者先前已接受此类低免疫原性细胞的初始群体。133.如权利要求129
‑
132中任一项所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述低免疫原性细胞群体包括衍生自多能干细胞的分化细胞。134.如权利要求133所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述多能干细胞包括诱导性多能干细胞。135.如权利要求133或134所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述分化细胞选自由以下组成的组：心脏细胞、神经细胞、内皮细胞、胰岛细胞、视网膜色素上皮细胞、肝细胞、甲状腺细胞和T细胞。136.如权利要求129
‑
132中任一项所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述低免
疫原性细胞群体包括衍生自原代T细胞的细胞。137.如权利要求136所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述衍生自原代T细胞的细胞衍生自T细胞池，所述T细胞池包含来自一个或多个不同于所述患者的受试者的原代T细胞。138.如权利要求136或137所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述衍生自原代T细胞的细胞包含嵌合抗原受体(CAR)。139.如权利要求138所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述嵌合抗原受体(CAR)选自由以下组成的组：(a)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和信号传导结构域的第一代CAR；(b)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和至少两个信号传导结构域的第二代CAR；(c)包含抗原结合结构域、跨膜结构域和至少三个信号传导结构域的第三代CAR；和(d)包含抗原结合结构域、跨膜结构域、三个或四个信号传导结构域和在所述CAR的成功信号传导后诱导细胞因子基因表达的结构域的第四代CAR。140.如权利要求139所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：(a)靶向赘生性细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(b)靶向T细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(c)靶向自身免疫或炎性病症所特有的抗原的抗原结合结构域；(d)靶向衰老细胞所特有的抗原的抗原结合结构域；(e)靶向感染性疾病所特有的抗原的抗原结合结构域；和(f)结合至细胞的细胞表面抗原的抗原结合结构域。141.如权利要求139或140所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述抗原结合结构域选自由以下组成的组：抗体、其抗原结合部分、scFv和Fab。142.如权利要求139
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141中任一项所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述抗原结合结构域结合至CD19、CD20、CD22或BCMA。143.如权利要求139
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142中任一项所述的低免疫原性细胞群体的用途，其中所述跨膜结构域包括选自由以下各者的跨膜区组成的组的跨膜结构域：TCRα、TCRβ、TCRζ、CD3ε、CD3γ、...
【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：萨那生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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