噻克托尔的合成方法技术

本发明专利技术提供一种化学式为：＊＊＊商业名称为噻克托尔（ＣＹＯＣＴＯＬ）的化学合成方法，该方法采用基本有机合成技术，条件温和，操作简便，原料易得，收率理想，适合于工业化生产。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，特别是本专利技术涉及以新的合成路线合成噻克托尔的方法。噻克托尔的化学名称为2-(5-甲氧基-1-庚基)双环辛烷-7-酮，其分子式为C16H28O2，化学结构式为 作为一种有效的抗雄性激素(ANTI-ANDROGEN)，噻克托尔已在医药、保健、化妆等领域得以推广和应用。其具体应用实例有抗癌，治男性秃头，治动脉硬化，抗皱，消除粉刺，抗紫外线照射，润肤等许多方面。用量极小即可获得显著效果，即可以外用又可以内服。因此具有良好的使用价值和巨大的开发潜力。关于噻克托尔的制法，目前能检索到的可行方法只有一种，即美国Water J.Kasha ＆ Chantal S.Burnison 1987年专利技术的四步合成法，参见美国专利4689345。这一方法以3-氯环戊烯和1-氯-5-甲氧基庚烷为起始原料，通过格氏偶联反应、环加成反应、重氮甲烷插入反应和还原反应等，然后分离最终得到噻克托尔纯产品。上述专利技术的最大意义在于它最早为噻克托尔的合成提供了一种可行的方法。但这一方法存在一个致命的弱点，即其最基本的起始原料1-氯-5-甲氧基庚烷即无法在市场上买到，又没有简便的制备方法，致使这一方法在商业化生产上遇到了严重困难。曾有专利报道了1-氯-5-甲氧基庚烷的合成方法(PCT/US 83700721) 这一方法虽然在原有的基础上倒推三步去合成1-氯-5-甲氧基庚烷，但仍然没有解决最终的原料问题，因为其所用的起始原料5-羟基庚酸也不是商业化的产品，并且没有简便的制法。本专利技术人正是为解决上述现有技术中存在的问题经过广泛而深入的研究，找到了一种切实可行的合成方法，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种合成噻克托尔的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种以易得的原料和全新的合成方法高效率的合成噻克托尔的方法。本专利技术的再一个目的是提供一种条件温和、操作简便易于工业化生产的合成噻克托尔的方法。本专利技术的其它目的是可由下述说明书中看出。本专利技术的上述目的是通过使用下述原料和合成方法来实现的。在本专利技术中，选用市场上已经商化了的1-氯-4-甲氧基丁烷为最初起始原料，经过简便易行的化学反应过程即可得到最终产物噻克托尔，即化学名称为2-(5-甲氧基-1-庚基)双环辛烷-7-酮的化合物。本专利技术的合成方法包括下述步骤1)在溶剂和镁存在下，将1-氯-4-甲氧基丁烷制成格氏试剂，该试剂再与3-氯环戊烯偶联生成中间体3-(4-甲氧基-1-丁基)环戊烯。2)在酸存在下，将步骤1)的中间体3-(4-甲氧基-1-丁基)环戊烯水解，制得中间体3-(4-羟基-1-丁基)环戊烯。3)在溶剂和有机碱存在下，氯化亚砜与步骤2)的中间体3-(4-羟基-1-丁基)环戊烯反应制得中间体3-(4-氯-1-丁基)环戊烯。4)在溶剂和镁的存在下将步骤3)的中间体3-(4-氯-1-丁基)环戊烯制成格氏试剂，该试剂在溶剂中与丙醛反应制成中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯;5)使用不同的方法将步骤4)中制得的中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化制成中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯，本专利技术涉及下述四种方法a)在溶剂和三氟化硼存在下，用重氮甲烷作甲基化试剂对中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;b)在溶剂和硫酸存在下，用原甲酸三甲酯作为甲基化试剂对中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;c)在溶剂，氢氧化钾和相转移催化剂的存在下，以硫酸二甲酯作甲基化试剂对步骤2)的中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;d)在碱金属的作用下，以卤甲烷作甲基化试剂对步骤2)的中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;6)在不同条件下，让二氯乙烯酮与步骤5)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯进行环加成反应生成中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环庚烷-7-酮，根据二氯酮的来源不同本专利技术涉及了如下三种方法a)在溶剂和三乙胺的存在下，二氯乙酰氯和步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应制得中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环庚烷-7-酮;b)在溶剂，三氯氧磷和氮气存在下，让活化锌，三氯乙酰氯与步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯进行环加成反应制得中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环庚烷-7-酮;c)在溶剂和锌-铜偶存在下，在氮气气氛中让三氯乙酰氯与步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应制得中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环庚烷-7-酮;7)在催化剂存在下，重氮甲烷在溶液中与步骤6)的中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环庚烷-7-酮进行插入反应，生成中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环辛烷-7-酮;8)a)在羧酸存在下，用锌粉还原步骤7)的中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环辛烷-7-酮得到最终产品噻克托尔，即2-(5-甲氧基-1-庚基)双环辛烷-7-酮;b)在溶剂和氯化铵存在下，用锌粉还原步骤5)的中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环辛烷-7-酮得产品噻克托尔。本专利技术的上述方法也即下述反应过程 本专利技术的上述方法中步骤1)中溶剂选自醚类，如选自乙醚，四氢呋喃等。优选溶剂为乙醚，格氏反应的温度为溶剂的回流温度，偶联反应的温度为10～-30℃、优选范围是0℃～-10℃。镁，1-氯-4-甲氧基丁烷和3-氯环戊烯的用量比为等摩尔比，允许误并＜10%，溶剂的用量为每摩尔镁500～1000ML。步骤2)中酸选自无机酸，如选自磷酸、硫酸，优选为硫酸。水溶液中酸的浓度为5～15%，3-(4-甲氧基-1-丁基)环戊烯与酸的水溶液的用量比为1∶(0.5～1.2)。反应温度为混合物回流温度。步骤3)中溶剂选自醚类，如选自乙醚，四氢呋喃，优选溶剂为乙醚。有机碱选自吡啶。有机碱、氯化亚砜，3-(4-羟基-1-丁基)环戊烯的用量比为等摩尔比。溶剂的用量为每摩尔氯化亚砜50～180ML。反应温度-10～40℃。步骤4)中溶剂和镁的选用及用量比同步骤1)，丙醛选自市售商品。镁，3-(4-氯-1-丁基)环戊烯和丙醛的用量比为(1～1.1)∶(1～1.1)∶(1～1.3)。制格氏试剂的反应温度为溶剂的回流温度。格氏试剂与丙醛反应的温度为0℃～36℃，优选温度为0℃～10℃。步骤5)中方法a)的溶剂选自醚类和醇类，如选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，优选溶剂为乙醚。三氟化硼选自市售化学试剂，重氮甲烷用a-甲基-a-亚硝基脲与氢氧化钾在溶液中反应制得，插入反应温度为0℃～36℃，优选温度为室温。重氮甲烷，三氟化硼和3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯的用量比为(1.5～1.9)∶(0.04～0.05)∶1，溶剂的用量为每摩尔3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯800ML～1500ML;方法b)中的溶剂选自醇类，如选自甲醇、乙醇、异丙醇正丙醇等，优选溶剂为甲醇，原甲酸三甲酯选自市售商品，硫酸选自市售98%的浓硫酸，应优选温度为室温。原甲酸三甲酯，硫酸和3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯的用量比为(0.5～1.2)∶(0.05～0.1)∶(0.15～0.2)，溶剂的用量为每摩尔原甲酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式噻克托尔的合成方法，＊＊＊该方法包括：１）在溶剂和镁存在下，将１－氯－４－甲氧基丁烷制成格氏试剂，该试剂再与３－氯环戊烯偶联生成３－（４－甲氧基－１－丁基）环戊烯；２）在酸存在下，将步骤１）生成的３－（４－甲氧基－１－丁基）环戊烯水解，制得３－（４－羟基－１－丁基）环戊烯；３）在溶剂和有机碱存在下，氯化亚砜与步骤２）生成３－（４－羟基－１－丁基）环戊烯反应生成３－（４－氯－１－丁基）环戊烯；４）在溶剂和镁的存在下将步骤３）的３－（４－氯－１－丁基）环戊烯制成格氏试剂，该试剂在溶剂中与丙醛反应制成３－（５－羟基－１－庚基）环戊烯；５）步骤４）中制得的３－（５－羟基－１－庚基）环戊烯经甲基化反应制成３－（５－甲氧基－１－庚基）环戊烯；６）让二氯乙烯酮与步骤５）制得的３－（５－甲氧基－１－庚基）环戊烯进行加成反应生成６，６－二氯－２－（５－甲氧基－１－庚基）双环［３．２．０］庚烷－７－酮；７）重氮甲烷溶液在醇存在下与步骤６）生成的６，６－二氯－２－（５－甲氧基－１－庚基）双环［３．２．０］庚烷－７－酮进行插入反应生成６，６－二氯－２－（５－甲氧基－１－庚基）双环［３．３．０］辛烷－７－酮；８）用选自下述之一的方法还原步骤７）生成的６，６－二氯－２－（５－甲氧基－１－庚基）双环［３．３．０］辛烷－７－酮得到产品２－（５－甲氧基－１－庚基）双环［３．３．０］辛烷－７－酮。ａ）以羧酸和锌粉为还原剂；ｂ）以甲醇、氯化铵和锌粉为还原剂。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：付德超，贾文利，冯乐键，
申请(专利权)人：中国科招高技术有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]