一种核苷类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种５′－脱氧－５－氟胞嘧啶Ｌ－核糖核苷类化合物及其药用盐，其化学结构通式如式（Ｌ）所示，其中，Ｒ１为氢或含１－６个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基；所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基；Ｒ２为含１－６个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基；所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基。本发明专利技术还公开了它的制备方法和应用。本发明专利技术的５′－脱氧－５－氟胞嘧啶Ｌ－核糖核苷类化合物（Ｌ）具有较强的抗肿瘤及抗病毒活性，其制备方法成本较低、收率较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉 及一种新化合物及其制备方法和应用，具体的涉及一种核苷类化合物及 其制备方法和应用。
技术介绍
该项目是基于具有良好抗肿瘤和抗艾滋病活性的L-核糖核苷类化合物的开发研 究。核糖是一种与生物遗传有关的重要的糖类，在生理上具有十分重要的作用，是各种核糖 核酸(RNA)和各种核苷酸辅酶的组成糖。D-核糖及其衍生物以呋喃型广泛存在于天然化合 物中，而相对的手性对映异构体L-核糖在自然界和生物体内并不存在，是极为昂贵的稀有 糖类。L-核糖还是重要的药物合成中间体，广泛应用于食品、化妆品及药物等行业。近年来， 随着基工程研究的逐步深入，人们发现L-核糖核苷类化合物具有显著的生理活性，在抗肿 瘤、抗爱滋病物研究中显示了极大的优越性，比D-核糖核苷类化合物的毒性低。L-核糖核 苷活性成分的药物在癌症、乙肝、过敏等疾病的治疗方面有极大的应用潜力。因此，L-核糖 核苷类化合物的需求日益增加，尤其是其重要中间体L-核糖更受到人们的青睐。虽然L-核 糖核苷的研究受制于原料L-核糖的来源，研究的比较缓慢，但也表现出很大的发展潜力。 例如替比夫定是1-(2_去氧-β -L-呋喃核糖)-5_甲尿嘧啶，诺华公司于2007年4月8 日在国内上市的乙肝新药，它的抗病毒作用仅次于恩替卡韦，优于拉米夫定和阿德福韦酯， 其强效抗病毒作用毋庸置疑；同时，在同类核苷类抗乙肝病毒药物中，替比夫定具有最高的 HBeAg血清转换率(2年达到36% )和最好的安全性，是唯一的一个妊娠B级核苷类抗乙肝 病毒药物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供了一种新的抗肿瘤、抗病毒活性的5'-脱 氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷类衍生物及其制备方法和应用。我们以D-甘露糖-1，4-内酯为起始原料，经5步反应合成得到L-核糖，总收率 60%。另外，我们以L-核糖为原料，合成了一系列的5'-脱氧-5-氟胞嘧啶L-核糖核苷 类衍生物。结构如通式(L)所示。OR1、N R2lVO人N;WOH OH(L)其中礼表示为氢或以含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或 低级芳烷基。R2表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基、低级芳烷基。因此本专利技术涉及一种5'-脱氧-5-氟胞嘧啶l-核糖核苷类化合物及其药用盐， 其化学结构通式如式(l)所示， 其中，礼为氢或含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳 烷基；所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基 为连接有芳基的低级烷基；r2为含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基；所 述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基为连接有 芳基的低级烷基。较佳的，所述化合物(l)中的队和r2如下表所述 本专利技术中，上述5'-脱氧-5-氟胞嘧啶l-核糖核苷类衍生物(i)的制备方法 包含下列步骤将关键中间体化合物(g)的羟基进行保护然后与1，2，4_三唑缩合得到 1-(5'-脱氧-3 -l-呋喃核糖)-4- (1，2,4-三唑-1-基)-5-氟-嘧啶-2- (1h)-酮⑴。化合物(j)与烷基胺反应后与氯甲酸酯酰胺化，最后脱保护得到(l)。 其中R3表示低级烷酰基、取代或未取代的芳酰基。所述低级烷酰基为1-6个碳原 子的直链或支链烷酰基、芳酰基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合 物。本专利技术化合物结构如通式(L)所示，具体地讲，本专利技术的主题是全新结构的具有通式 (L)的化合物或其药用盐。其中其中礼表示为氢或以含1-6个碳原子的直链或支链烷基、 取代或未取代的芳基或低级芳烷基。R2表示含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未 取代的芳基、低级芳烷基。本专利技术中，所述的关键中间体化合物(G)的制备方法包含下列步骤由L-核糖经保护后与5-氟尿嘧啶缩合，然后碘代、催化脱碘得到。在本文中，所述的低级烷基指的是含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、 乙基、异丙基等。所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低 级芳烷基表示连接有芳基的低级烷基，芳基的取代优选的是卤素或硝基的取代，卤素指氟、氯、溴、碘。本专利技术中，化合物L的较佳合成步骤如下1.首先，将化合物A用酰化剂成酯，得通式B的化合物。酰化剂为低级烷酰氯或 低级烷酸酐、芳酰氯或芳酸酐、低级芳酰氯或低级芳酸酐、对位商素取代的芳酰氯或酸酐， 优选的酰化剂为乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、苯甲酰氯等等。所用溶剂为含缚酸剂的单 卤或多卤烷烃、芳烃、乙氰、DMF等或其混合溶剂，缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠等 等。优选的为多卤代烃和吡啶的混合液。2.将通式B化合物与5-氟尿嘧啶缩合，得到通式C化合物。缩合剂优选的是无水 三氯化铝、无水四氯化锡或三甲基卤硅烷；溶剂优选的是单卤或多卤烷烃、乙氰。3.将通式C化合物皂化得通式E的化合物。皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化 钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水等等。皂化反应 溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等14个碳原子的脂肪醇或水，可以是单一溶剂，也可以 是混合溶剂。4.将通式D化合物2'，3'-羟基保护后碘代得到化合物F。2‘，3'-羟基保护 采用的试剂是丙酮或2，2-二甲氧基丙烷等，碘代采用三苯基亚磷酸酯甲碘化物，溶剂优选 的是单卤或多卤烷烃、乙氰、丙酮。5.将F化合物催化脱碘得到化合物G。催化脱碘采用氢气，压力从1.5atm到 lOatm。催化剂采用5% 10% Pd/C, Raney Ni等，溶剂优选的是单卤或多卤烷烃、乙氰。6.将化合物G用酰化剂成酯，得通式H的化合物。酰化剂为低级烷酰氯或低级烷 酸酐、芳酰氯或芳酸酐、低级芳酰氯或低级芳酸酐、对位商素取代的芳酰氯或酸酐，优选的 酰化剂为乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、苯甲酰氯等等。所用溶剂为含缚酸剂的单卤或多 卤烷烃、芳烃、乙氰、DMF等或其混合溶剂，缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠等等。优 选的为多卤代烃和吡啶的混合液。7.将通式H化合物与1，2，4_三唑缩合，得到通式I化合物。缩合剂优选的是三氯 氧磷或三溴氧磷；缚酸剂优选的是吡啶、三乙胺；溶剂优选的是单商或多商烷烃、乙氰。8.将通式I化合物与氨或单取代的胺反应，然后酰胺化得到通式K的化合物。与 氨或取代胺反应的溶剂选自乙醚、苯、四氢呋喃、单卤或多卤烷烃、二氧六环、乙氰等等，优 选多卤烷烃和二氧六环。酰胺化剂为氯甲酸酯，所用溶剂为含缚酸剂的单卤或多卤烷烃、芳 烃、乙氰、DMF等或其混合溶剂，缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠等等。优选的为多 卤代烃和吡啶的混合液。9.将通式K化合物皂化得通式L的化合物。皂化反应试剂选自氢氧化钠、氢氧化 钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或甲醇钠、乙醇钠等1-4个碳原子的醇钠、氨水等等。皂化反应 溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等1-4个碳原子的脂肪醇或水，可以是单一溶剂，也可以 是混合溶剂。本专利技术的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其无机酸盐和 有机酸盐无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括 (但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种５′－脱氧－５－氟胞嘧啶Ｌ－核糖核苷类化合物及其药用盐，其化学结构通式如式（Ｌ）所示，＊＊＊（Ｌ）其中，Ｒ↓［１］为氢或含１－６个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基；所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基；Ｒ↓［２］为含１－６个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的芳基或低级芳烷基；所述芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环化合物，低级芳烷基为连接有芳基的低级烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：余建鑫，夏广新，翟富民，王征，蔡明明，
申请(专利权)人：上海信旗医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]