一种开环核苷膦化物类化合物或其药用盐、其制备方法、应用、中间体及含其的药物组合物技术

本发明专利技术公开了一种如式（Ｉ）所示的开环核苷膦化物类化合物或其药用盐，及其制备方法和应用、其中间体以及含其的药物组合物。本发明专利技术的开环核苷嘧啶膦化物类化合物本身无细胞毒性，抗肿瘤、抗病毒活性高，且具有较好的选择性；且其制备方法成本低、产物收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物或其药用盐及其制备方法和应用、其中间体以及含其的药物组合物，具体的涉及一种开环核苷膦化物类化合物或其药用盐及其制备方法和应用、其中间体以及含其的药物组合物。
技术介绍
5-氟尿嘧啶自从1957年被合成以来，因其较好的选择性及较低的不良反应而广泛用于多种肿瘤的治疗。然而，5-氟尿嘧啶大部分是静脉注射剂，为方便患者使用而开发了适合口服的前药5'-脱氧_5-氟尿苷。但是口服5'-脱氧_5-氟尿苷具有一定的肠毒性。 5-氟尿嘧啶的前体物替加氟与尿嘧啶结合形成UFT，再与口服的甲酰四氢叶酸钙合用(UFT/LV)，不但抗癌活性高，而且毒性较小。替加氟和其类似的卡莫氟均是具有代表性的5-氟尿嘧啶前体药物，但临床上使用还是存在诸多缺点如口服不规则，个体差异大；毒副作用大，可引起骨髓抑制及出血性肠炎；脂溶性较低，药物对组织细胞内浸透性差等，因而对临床疗效有一定影响。药物消除的非线形性，又使得病人自身及病人之间会出现明显差异，从而限制了这类5-氟尿嘧啶前药的进一步应用。 另一个较好的口服抗肿瘤药物是卡培他滨(capecitabine)。卡培他滨属于5_氟尿嘧啶的前药，为肿瘤细胞选择性的氟尿嘧啶类氨基甲酸酯前体药物，能使肿瘤细胞保持较高的5-氟尿嘧啶水平，且毒性较低，有效剂量范围广。口服给药后，卡培他滨在胃肠道内以原形药物被吸收，随后在肝脏和肿瘤细胞内经过多种酶促反应，最终在肿瘤细胞内经胸苷磷酸化酶(dThdPase)转化为氟尿嘧啶核苷酸，后者具有细胞毒性。因胃肠道内无氟尿嘧啶释放，从而减少了典型的氟尿嘧啶诱导的胃肠道毒性反应。同时，由于肿瘤组织中存在较高的胸苷磷酸化酶，理论上能在肿瘤组织中选择性地释放氟尿嘧啶。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供了一种与以往5-氟尿嘧啶的前药完全不同的开环核苷膦化物类化合物及其制备方法和应用、其中间体以及含其的药物组合物。本专利技术的开环核苷嘧啶膦化物类化合物本身无细胞毒性，抗肿瘤、抗病毒活性高，且具有较好的选择性；且其制备方法成本低、产品收率高。 本专利技术涉及一种如式(I)所示的开环核苷膦化物类化合物或其药用盐，7<formula>formula see original document page 8</formula> 其中，R为单取代或双取代的氨基<formula>formula see original document page 8</formula> &和R2独自的为氢、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的c6-c12芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基，但不同时为氢； 或者，R为烷氧基或烷硫基，结构为_XR3，X为0或S，R3为氢、含1_6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的C6_C12芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基； 或者，R为取代的亚胺基+N:C(，，其中R4和R5独自的为氢或者连接两个低级烷基的氨基，但不同时为氢，或者R4和R5成环为N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶；其中N-取代的吡咯烷或N-取代的哌啶为N-上连接着含l-3个碳原子的直链烷基的吡咯烷或哌啶； 或者，R为取代的氨基甲酸酯，结构为<formula>formula see original document page 8</formula>，Re为含l-6个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的C6_C12芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基； 其中，所述的低级烷基是含1-6个碳原子的直链或支链烷基；所述的取代或未取代的芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环基团；所述的低级芳烷基为连接有c6-c12芳基的低级烷基。 本专利技术中，所述的取代的C6_C12芳基中的取代较佳的为芳基上的氢被下述取代基中的一种或多种取代卣素、硝基和Q-Q烷氧基，优选卤素和/或硝基； 所述的取代的低级芳烷基中的取代较佳的为芳基上的氢被下述取代基中的一种或多种取代卤素、硝基和烷氧基，优选卤素和/或硝基。 本专利技术中，较佳的，在式(I)中 当R为单取代或双取代的氨基<formula>formula see original document page 8</formula>时，&和R2独自的为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、-CH(CA^、烯丙基、苯基、苄基或对甲氧苯基，但不同时为氢； 当R为-XR3， X为0或S时，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基或苯基； 当R为取代的亚胺基<formula>formula see original document page 8</formula>时，R4和R5独自的为氢、二甲基取代的氨基、二乙基取代的氨基、二丙基取代的氨基或二丁基取代的氨基，但不同时为氢；或者1 4和1 5成环使<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula> 当R为取代的氨基甲酸酯—^A^/Re时，R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、苄基或苯基。 本专利技术进一步涉及上述的化合物(I)的制备方法，其包含下列步骤 当化合物(I)中的R为单取代或双取代的氨基+n^"^时，或双取代的胺HNR乂反应，即可；将化合物(J)与单取代<formula>formula see original document page 9</formula> 其中，&和1 2的定义均同前所述； 当化合物(I)中的R为烷氧基或烷硫基-XR3时，将化合物(J)与醇或硫醇HXR3反应，或者与硫代乙酸反应，即可；<formula>formula see original document page 9</formula> 其中，所述的R3和X的定义同前所述；<formula>formula see original document page 9</formula> 当化合物(I)中的R为取代的亚胺基+n-c(一时，将化合物(N)与缩醛<formula>formula see original document page 9</formula>r,c、r:反应'即可;<formula>formula see original document page 9</formula> 其中，所述的R4和R5的定义均同前所述，縮醛为本领域此类反应常规的縮醛，优选H3CO、 ^R4二甲基縮醛H;c、R:;o 当化合物(I)中的R为取代的氧基甲酶酯^,/^^^Re时，将化合物(N)与卤甲酸Ho酉l反应，即可;OON OLo ^OCH2CF3v 、0CH2GF3(N>cr凡凡^OCH2CF3、OCH2CF3凡 其中，所述的R6的定义同前所述，Xa为卤素，优选Cl。 其中，当化合物(I)中的R为单取代或双取代的氨基+NC'^时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式（Ⅰ）所示的开环核苷膦化物类化合物或其药用盐，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中，Ｒ为单取代或双取代的氨基＊＊＊，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独自的为氢、含１－６个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基，但不同时为氢；　或者，Ｒ为烷氧基或烷硫基，结构为－ＸＲ↓［３］，Ｘ为Ｏ或Ｓ，Ｒ↓［３］为氢、含１－６个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基；　　或者，Ｒ为取代的亚胺基＊＊＊，其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独自的为氢或者连接两个低级烷基的氨基，但不同时为氢，或者Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］成环为Ｎ－取代的吡咯烷或Ｎ－取代的哌啶；其中Ｎ－取代的吡咯烷或Ｎ－取代的哌啶为Ｎ－上连接着含１－３个碳原子的直链烷基的吡咯烷或哌啶；　　或者，Ｒ为取代的氨基甲酸酯，结构为＊＊＊，Ｒ↓［６］为含１－６个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］芳基、或者取代或未取代的低级芳烷基；　　其中，所述的低级烷基是含１－６个碳原子的直链或支链烷基；所述的取代或未取代的芳基指的是取代或未取代的含至少一个芳环的单环或双环基团；所述的低级芳烷基为连接有Ｃ↓［６］～Ｃ↓［１２］芳基的低级烷基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：余建鑫，夏广新，王征，翟富民，陈玉林，魏海洋，孙增铭，
申请(专利权)人：上海信旗医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]