奇壬醇衍生物及其在制备前炎症细胞因子抑制剂中的应用制造技术

本发明专利技术涉及奇壬醇衍生物及其作为前炎症细胞因子抑制剂的应用。通式（Ⅰ）及通式（Ⅱ）所表示的奇壬醇衍生物能够抑制前炎症细胞因子肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）－α、白介素（ＩＬ）－１β、炎性分子一氧化氮（ＮＯ）的作用，并且适用于制备药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及奇壬醇衍生物及其医药用途。技术背景炎症(inflammation)是具有血管系统的活体组织对各种炎症因子引起的损伤所发生的 以防御为主的反应。由于具备血管系统，其对损伤的反应除保留了上述简单形式外，更进一 步形成了以血管反应为中心的局部和全身防御反应。血管反应导致血管内的液体和白细胞渗 出进入损伤部位，局限和杀灭损伤因子，清除、吸收坏死组织，使机体防御反应更复杂，更 完善。血管反应是炎症过程的主要特征和防御的中心环节。抗损伤的同时，机体通过实质细 胞(arenehymaleell)和间质细胞(mesenehymaleell)的再生，修复损伤组织。炎症实质上 是以损伤起始、愈复告终的复杂的病理过程，损伤和抗损伤贯穿炎症反应的全过程。免疫系统是不同类型的细胞及其介体相互作用的复杂网络。介体是胞间的信号分子，它 们调节例如所涉及细胞的生长、分化和功能(Arai KF, W a丄/fez. ^'oc力e瓜1990, 59: 783)。 一组重要的介体是细胞因子，其各种各样的分子特性、作用机制、生理功能和它 们在众多疾病中所起的作用是当前广泛研究的课题。目前已知有许多细胞因子负责控制对病 原体的免疫防御应答。IL-1P是由单核巨噬细胞、树突状细胞、纤维母细胞等产生的一种细胞因子，能刺激T 细胞和B细胞的增殖和分化、刺激造血以及参与炎症反应。据文献报道，IL-1P抑制剂可用 于类风湿性关节炎、骨性关节炎、败血症、心力衰竭、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、 抑郁症等多种疾病的治疗(Taylor PC, eta丄O/rr. /%3ra . Z es., 2003， 9(14): 1095-1096; Dellinger RP, ai. 67i/ i/ /'ect2003， 36(10): 1259—1265; Diwan A， et a丄Curr 2003， 3(2) : 161-182 ; Hallegua DS, a入j/m "As.' 2002, 61 (11):960-967)。TNF-a是一种前体炎症细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生。TNF-d具有多种生 物学活性，可杀伤或抑制肿瘤细胞，提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生， 参与众多的炎症反应过程。TNF-ci在类风湿性关节炎病人体内过度表达，并在滑膜中，尤其 是软骨-关节翳的连接处水平升高，从而导致病情进一歩恶化。TNF-a与关节破坏有关，因 为它能刺激骨和软骨的重吸收，通过抑制骨胶原的合成而引起炎症并抑制骨的形成，还引起 类风湿性关节炎病人疲劳、不适、发热、贫血和恶病质。TNF-a抑制剂可用于类风湿性关节 炎、骨性关节炎、脊柱关节炎、炎性肠病(克隆氏病和溃疡性结肠炎)、心力衰竭、糖尿病、 系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、败血症、感染性休克、呼吸道病毒感染等多种疾病的治 疗(Ogata H, "a丄Ci/rr/%ar/7 Zfes., 2003， 9(14): 1107—1113; Moller DR, " a丄 #ed, 2003, 253(1): 31-40: Nishimura F, et 3丄/尸e"W。"t。义2003, 74(1): 97-102; Weinberg JM, eta/. C""、 2003, 71(1): 41-45; Sack M' et a义/%sr/z scW 2002， 94(1-2): 123-135; Burnham E， a7. Crj'f Care #ec/' 2001， 29(3): 690-691)。作为一种细胞信号分子， 一氧化氮(NO)是一种内源的防御分子。在炎症反应中，宿主 明显产生的大量NO可能为防御细胞、病毒、寄生虫的入侵建起一道防线，同时NO的非特异 性免疫可阻止病原体入侵，且能杀死肿瘤细胞，诱导其凋亡。研究证实，NO能诱导COL0205 细胞系(低分化人结肠癌)、H印g2细胞系(人肝癌细胞)、HL60(人早幼粒白血病细胞)、U937(人 单核细胞白血病细胞)凋亡，并上调P53蛋白的表达。NO既抑制淋巴细胞增殖，又促发包括 类风湿性关节炎在内的许多免疫反应及免疫病理过程。由 NO促发类风湿关节炎、SLE(系统性红斑狼疮)等免疫病理过程与其合成被过度诱导有关，所合成的NO反过来抑制自身增殖Thl 及许多细胞因子的分泌，恰可防止高免疫反应，从而延缓上述免疫病理过程的发展。N0作为 一种自分泌或旁分泌介质，具有调节中性粒细胞的粘附、聚集、趋化反应及释放活性物质等 多重功能，NO抑制中性粒细胞、巨噬细胞释放氧自由基及溶酶体酶已被实验研究证实。中性 粒细胞暴露给N0，使细胞内谷胱甘肽降低，可激活HMPS"6]。用L一NMMA(N0自由基合成酶抑 制剂)处理后HMPS基础活性受抑制。N0与细胞内谷胱甘肽反应并激活HMPS对抵抗NO的细胞 毒作用有重要意义(Ialenti A, et s丄/尸力ar/K3Co7， 1992, 211: 177; Iuvone T, et s丄^/r/尸/ ar鹏co, 1994, 265 (l-2) : 89 ; Nussler AK， et a丄/ ￡耶1992， 176 (1) : 261- 264 ; Southam E， et a丄〃e〃rop力ar瓜1993， 32: 1267; De Vente J. Afe" 5"ci， 1998, 87 (1): 207- 241; Murad F. /j鹏，1996,276 (14): 1189-1192; Murad F.力/^efr //7t^i 1999, 38: 1856- 68 ; Mayer B， et a丄/A'W C力e冯1998, 273 (6): 3264-3270)。类风湿性关节炎是一种不明原因的慢性全身性免疫反应性炎性疾病，免疫反应多发生于 关节滑膜，可导致关节损伤，为最常见的结缔组织疾病，目前标准的治疗药物包括非甾体类 抗炎药及改善病情抗风湿药(DMARDs)。这两类药主要是在不同环节上抑制前列腺素的合成， 均不能影响关节损伤进程，长期耐受性和有效性也有限(谭伟.类风湿性关节炎的用药问题. 医药导报，1997， 16: 142)。白介素-1 P (IL-1 P )及肿瘤坏死因子-a (TNF-a)被认为是导 致关节炎的关键细胞因子，在类风湿性关节炎和其它炎症性自身免疫疾病的发展和恶化中具 有重要的病理学意义。能够抑制白细胞介素和肿瘤坏死因子等细胞因子作用的物质因此应该 具有治疗意义，用于治疗由这些细胞因子介导的疾病。本专利技术的目的即在于提供细胞因子白 细胞介素IL-和肿瘤坏死因子TNF-a的非常活泼的抑制剂，以用来制备治疗由这些细胞 因子介导的疾病的药物。豨莶草(/ferte^e^^Z^d/seO是中国药典收载的常用中药，始载于唐代《新修本草》， 以菊科(6b，/tse, asteraceae)植物东方豨莶(57柳sZ)ech'3 anz'e"tsiZs L )、腺梗豨 莶(5Ye《es/ ech'a ,6esce/751始h'/ o)或毛梗豨莶(iSe^eAec/r/s g〗3Z i"e5ce/751船h'/7c0的 干燥地上部分入药本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）和通式（Ⅱ）的化合物　＊＊＊　其中，通式（Ⅰ）中，　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］可以相同或不同，并且独立地代表　－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＯＲ↓［５］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↓［５］、－Ｎ ＨＲ↓［５］、－Ｎ（Ｒ↓［５］）↓［２］、－ＮＨＣＯＲ↓［５］、－Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）（Ｃ↓［６－１４］芳基）、－ＳＲ↓［５］、－ＳＯＲ↓［５］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＯＳＯ↓［３］Ｈ、－ＯＳＯ↓［２］Ｒ↓［５］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ或－Ｉ，且不同时为－ＯＨ；Ｒ↓［５］独立地代表Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［６－１４］芳基、单或多不饱和的、直链或支链的Ｃ↓［１－１２］链烯基、具有３－１４个环成员的单、双或三环饱和的或单或多不饱和的碳环、具有５－１５个环成员和１－６个杂原子的单、双或三环饱和的或单或多不饱和的杂环；　通式（Ⅱ）中，　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］可以相同或不同，并且独立地代表　Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［６－１４］芳基、－（Ｃ↓［１－６］烷基）（ＣＯ）（Ｃ↓［ １－６］烷基）、单或多不饱和的、直链或支链的Ｃ↓［１－１２］链烯基、具有３－１４个环成员的单、双或三环饱和的或单或多不饱和的碳环、具有５－１５个环成员和１－６个杂原子的单、双或三环饱和的或单－或多不饱和的杂环、苯基，其中苯基可被下列基团一次或多次取代：－Ｈ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＮＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］、－Ｏ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－Ｏ（ＣＯ）（Ｃ↓［１－６］烷基）、－Ｓ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＳＯ（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）、－ＯＳＯ↓［３］Ｈ、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ；　或者Ｒ１、Ｒ２以交联的形式形成含５－８个环单位的饱和或不饱和碳环或杂环。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘珂，关玉昆，梁冬冬，赵烽，许卉，刘军锋，
申请(专利权)人：山东靶点药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]