R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及化合物的制备方法。Ｒ－ａｌｐｈａ－氨基－４－甲氧基苯乙酰胺的合成方法，第一步酰化：原料对甲氧基苯乙酸，有机溶剂，氯化亚砜，回流冷凝得到对甲氧基苯乙酰氯；另取反应釜加入对羟基苯甘氨酸和水，加入原料氢氧化钠水溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯，反应得到一步产品；第二步甲基化：在反应器中加入一步产品，有机溶剂，无水碳酸钾，碘甲烷，反应得到白色固体状二步产品；第三步氨解：在高压反应釜中加入二步产品和氨水，反应完全，过滤，得固体粗品。本发明专利技术工艺路线合理，流程简单，可操作性强；工艺条件温和，安全稳定，收率高；最终产品纯度高，质量好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的合成方法，特别是用于医药中间体的化合 物的合成方法。二
技术介绍
R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺是医药合成的中间体，用量巨 大，但目前该产品经文献检索，未见文献报道，为新化合物，文献也 没有给出该化合物的具体合成工艺。三
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺的合 成方法，工艺合理，原料易得，产品质量佳。本专利技术为实现上述目的所采用的技术方案是，具体反应步骤分三步第一步酰化反应式为在反应釜中，加入原料对甲氧基苯乙酸，有机溶剂，加热至回流， 然后加入氯化亚砜，回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器0.5h无气 泡出现后停止反应，蒸除有机溶剂，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品对甲氧基苯乙酰氯；另取反应釜加入对羟基苯甘氨酸和水，在搅拌条件下降温至(TC ， 同时加入原料氢氧化钠水溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯，加入 时控制温度0 5。C，控制PH值9 11，加入后保持温度5。C保温反 应2h反应完毕，过滤，所得固体中加过量碱至全溶，合并滤液，向 滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为0 5°C，当体系PH值3 4 时，停止滴加盐酸，保温搅拌0.5h后过滤，得到一步产品；第二步甲基化反应式为在反应器中首先加入一步产品，有机溶剂，无水碳酸钾，温度35。C反应lh后，室温下加入碘甲烷，温度35。C反应23h后取样分析， 反应结束，过滤，蒸除有机溶剂，得到黄色固体(含有大量盐类物质)，用溶剂液溶解，分别用浓度1 3%氢氧化钠水溶液洗涤，水洗涤，分 出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体粗品，粗品用乙酸乙酯与正己烷 重结晶，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷混合洗 涤液洗涤，得到白色固体状二步产品； 第三步氨解反应式为在高压反应釜中加入二步产品和氨水，二者质量比约为l: 10，封闭加热至浴温130°C，控制釜内压力最高达O. 8MPa，反应4 6h后 取样分析，反应完全，过滤，得固体粗品，粗品用乙醇重结晶得到白 色针状晶体，产品熔点为197 199°C。所述第一步酰化原料对甲氧基苯乙酸氯化亚砜的摩尔比为1: 1.1 4，优选摩尔比1:1.2;原料氢氧化钠水溶液和对甲氧基苯乙酰 氯摩尔比为1.5 3. 5: 1，优选摩尔比1.9: 1。所述第一步酰化所用的有机溶剂为乙腈、氯化亚砜、甲苯。所述第二步甲基化原料一步产品碘甲垸碳酸钾的摩尔比为 1: 3 5: 3 6，优选摩尔比l: 4: 4。所述第二步甲基化所用的有机溶剂为丙酮、乙腈或者N， N-二 甲基甲酰胺。所述溶剂液是二氯甲烷、用氯仿、1，2-二氯乙烷、甲基 叔丁基醚、乙酸乙酯或者乙酸异丙脂等。所述第二步甲基化重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷按体积比l:ol〕o-3 6配制，回流时刚好全溶。所述第二步甲基化乙酸乙酯与正己烷混合洗涤液体积比为1:4 10。所述第三步氨解所用氨水的质量浓度为25 28%。本专利技术与同类产品合成工艺相比，具有显著的特点1、 工艺路线设计合理，工艺流程简单，可操作性强；2、 工艺条件温和，安全稳定，收率高；3、 最终产品纯度高，质量好，适用于工业化生产。 具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，但本专利技术并不 局限于具体实施例。 实施例1按下述原料及工艺步骤合成R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰胺 第一步酰化 投料比例<table>table see original document page 8</column></row><table>工艺步骤在装有机械搅拌，回流冷凝管，尾气接收装置，温度计的250ml 反应釜中，加入对甲氧基苯乙酸32g，乙腈54g，加热至回流，滴加氯 化亚砜27. 5g。回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器0. 5h无气泡出 现后停止反应。蒸除溶剂，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品 29. 3g，气相纯度为93.8%，收率为77. 4%;另取500ml反应釜加入对羟基苯甘氨酸25. lg，加入135g水， 在搅拌条件下降温至0°C，同时滴加氢氧化钠(14. 6g，溶于20ml水) 溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯29. 3g (纯度93. 8%)，控制温度 0 5°C，滴加时控制PH值在9 11，滴加完后，5。C保温反应2h，过 滤，固体加过量碱至全溶，合并滤液，降低滤液温度为0 5°C，在 搅拌下向滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为0 5°C，当体系 PH值3 4时，停止滴加盐酸，保温搅拌0.5h后过滤，过滤得到一 步产品36. 6g，液相纯度93. 0%，收率为72. 0%。两步总收率为55. 7%， 一步产品熔点为192 196°C;第二步甲基化投料比例:<table>table see original document page 9</column></row><table>工艺步骤在装有机械搅拌，温度计，回流冷凝管的500ml四口烧瓶中首先 加入一步产品20. 75g(纯度93. 0%)，丙酮200g，无水碳酸钾33. 8g， 35"C反应lh后，室温下加入碘甲烷29. 8g， 35。C反应23h后取样分 析。反应结束，过滤，蒸除丙酮，得到黄色固体粗品干重44.5g(含 有大量盐类物质)，用200ml 二氯甲烷溶解，分别用200gP/。氢氧化钠 水溶液洗涤，200g水洗涤，分出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体 粗品干重24. 7g，粗品用乙酸乙酯与正己烷重结晶(乙酸乙酯89ml， 正己烷56ml，回流时刚好全溶)，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用 乙酸乙酯与正己烷混合液50ml (乙酸乙酯正己烷体积比=1:4)洗 涤，得到白色固体二步产品，干燥后为19.7g，液相纯度为99.0%， 收率为93. 7%， 二歩产品熔点为107 109°C;第三步氨解投料比例:物料名称投料量摩尔比备注一牛* 口 ^"少广口口17. 2g1AR氨水210mlAR(25% 28%)工艺步骤:在装有机械搅拌的500ml高压反应釜中加入二步产品17.2g，氨 水210ml，封闭加热至浴温130°C (釜内压力最高可达0. 8MPa)，计 时反应4h后取样分析，反应完全，过滤，得固体产品干重为9.4g， 纯度为97.5%，粗品收率为57. 1%，用525ml乙醇重结晶得到白色针状晶体干重8.9g，纯度为98.7%，总收率为53.9%，目标产品熔点为197 199°C。实施例2按照实施例1所述的方法合成R-alpha-氨基-4-甲氧基苯乙酰 胺，各步反应所用原料具体如下第一步酰化: 投料比例<table>table see original document page 11</column></row><table>工艺步骤:在装有机械搅拌，回流冷凝管，尾气接收装置，温度计的250ml 反应釜中，加入对甲氧基苯乙酸32g，氯化亚砜90g， N， N-二甲基 甲酰胺lg，加热至回流。回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器0.5h 无气泡出现后停止反应。反应时间为8 10h。反应完后用水泵减压 回收多余的氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｒ－ａｌｐｈａ－氨基－４－甲氧基苯乙酰胺的合成方法，其特征是：具体反应步骤分三步：　第一步酰化：在反应釜中，加入原料对甲氧基苯乙酸，有机溶剂，加热至回流，然后加入氯化亚砜，回流冷凝管出口处接鼓泡器，鼓泡器０．５ｈ无气泡出现后停止反应， 蒸除有机溶剂，釜残冷却后为液体，减压蒸馏得到纯品对甲氧基苯乙酰氯；　另取反应釜加入对羟基苯甘氨酸和水，在搅拌条件下降温至０℃，同时加入原料氢氧化钠水溶液和上述制得的对甲氧基苯乙酰氯，加入时控制温度０～５℃，控制ＰＨ值９～１１，加入后保 持温度５℃保温反应２ｈ反应完毕，过滤，所得固体中加过量碱至全溶，合并滤液，向滤液中滴加盐酸，滴加过程中控制温度为０～５℃，当体系ＰＨ值３～４时，停止滴加盐酸，保温搅拌０．５ｈ后过滤，得到一步产品；　第二步甲基化：在反应器中首先加入一步 产品，有机溶剂，无水碳酸钾，温度３５℃反应１ｈ后，室温下加入碘甲烷，温度３５℃反应２３ｈ后取样分析，反应结束，过滤，蒸除有机溶剂，得到黄色固体（含有大量盐类物质），用溶剂液溶解，分别用浓度１～３％氢氧化钠水溶液洗涤，水洗涤，分出有机层，蒸除溶剂，得到黄色固体粗品，粗品用乙酸乙酯与正己烷重结晶，缓慢降至室温，室温过滤，滤饼用乙酸乙酯与正己烷混合洗涤液洗涤，得到白色固体状二步产品；　第三步氨解：在高压反应釜中加入二步产品和氨水，二者质量比约为１∶１０，封闭加热至浴温１３０℃ ，控制釜内压力最高达０．８ＭＰａ，反应４～６ｈ后取样分析，反应完全，过滤，得固体粗品，粗品用乙醇重结晶得到白色针状晶体，产品熔点为１９７～１９９℃。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：宫本海，于圣慧，
申请(专利权)人：大连凯飞精细化工有限公司，
类型：发明
国别省市：91[中国|大连]