一种基于胆固醇逆转运途径的调血脂化合物、合成方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种基于胆固醇逆转运途径的调血脂化合物、合成方法及用途，所述化合物具有通式(I)的化合物或其可药用的盐。本发明专利技术化合物可同时靶向PPARα与LXRα，发挥激动PPARα与LXRα的双重作用，通过胆固醇逆转运途径，对肝脏中的脂质蓄积有一定的缓解作用。对肝脏中的脂质蓄积有一定的缓解作用。对肝脏中的脂质蓄积有一定的缓解作用。对肝脏中的脂质蓄积有一定的缓解作用。

【技术实现步骤摘要】
一种基于胆固醇逆转运途径的调血脂化合物、合成方法及用途


[0001]本专利技术涉及一种化合物、合成方法及用途，具体为一种基于胆固醇逆转运途径的调 血脂化合物、合成方法及用途。

技术介绍

[0002]动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)导致的心脑血管疾病严重危害人类健康和生命， 死亡率超过其他大多数疾病。而血脂异常是诱发心血管疾病(Cardiovascular diseases， CVD)的主要因素之一。现有的调血脂药主要针对降低低密度脂蛋白胆固醇(Low densitylipid cholesterol，LDL
‑
C)水平，其中他汀类药物使用最为广泛。药物治疗能减少发生心 血管事件的危险性，但仍有残留的心血管风险存在，并且调血脂药物存在的不同副作用 也不容忽视。因此，开发疗效显著、安全可靠的调血脂药物是药学工作者面临的重大挑 战。
[0003]胆固醇逆转运(Reverse cholesterol transport，RCT)是机体排出多余胆固醇的主要途 径，影响着AS的发生发展。研究发现肝X受体α(Liver X receptor α，LXRα)在胆固醇 从巨噬细胞流出过程中起关键作用。过氧化物酶体增殖物激活受体α(Peroxisomeproliferator activated receptor α，PPARα)在肝脏的脂质代谢中发挥重要作用，能够有效缓 解肝脏内脂质蓄积。针对RCT信号通路上的PPARα和LXRα设计双靶点激动活性的化合 物，从理论上推测，不仅能促进巨噬细胞内的胆固醇逆转运过程，还能有效缓解脂质在 肝脏内的蓄积，达到理想的降脂效果。在对脂肪酸和胆固醇代谢调节过程中，PPARα和 LXRα这两个主要的核受体之间存在着密切联系，而且起着协同促进作用。因此，开发 PPARα和LXRα双靶点激动剂，能起到促进多余胆固醇的排泄，降低肝脏内脂质的沉积， 发挥预防心血管疾病作用的同时，降低毒副作用。
[0004]现有的调血脂药主要针对降低低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipid cholesterol， LDL
‑
C)水平，其中他汀类药物使用最为广泛。药物治疗能减少发生心血管事件的危险 性，但仍有残留的心血管风险存在，并且调血脂药物存在的不同副作用也不容忽视。因 此，开发疗效显著、安全可靠的调血脂药物是药学工作者面临的重大挑战。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种基于胆固醇逆转运途径的调血脂化合物，其 可同时靶向PPARα与LXRα，发挥激动PPARα与LXRα的双重作用。
[0006]技术方案：本专利技术所述的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：
[0007][0008]其中，
[0009]为碳数2～3的烷基链；
[0010]为碳数1～2的烷基链，
[0011]R1选自以下结构；
[0012][0013]R2为
‑
CH3、
‑
CH3或
‑
CH3；
[0014]R3为
‑
O(CH2)zCH3、卤素、
‑
H中的任一种，其中z为数字0～3中的任一个；
[0015]r4为
‑
CH2CH3或
‑
H。
[0016]m，p是指苯环上两个取代基是间位或对位。
[0017]所述的化合物或其可药用的盐，所述卤素选自F、Cl、Br、I中的任一种。
[0018]所述的化合物或其可药用的盐，所述化合物选自如下：
[0019]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(3
‑
三氟甲基苯基)氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸乙酯(A1)
[0020]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(3
‑
甲苯基)氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸乙酯(A2)
[0021]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(苯基)氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸乙酯(A3)
[0022]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(3，5
‑
二甲基苯基)氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸乙酯(A4)
[0023]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(3，5
‑
二三氟甲基苯基)氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸乙酯(A5)
[0024]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(4
‑
(8
‑
三氟甲基喹啉))氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸乙酯(A6)
[0025]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(2
‑
三氟乙基)氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸乙酯(A7)
[0026]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(4
‑
三氟甲基苯甲基)氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸乙酯(A8)
[0027]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)
‑5‑
喹啉氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸(A9)
[0028]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(3
‑
三氟甲基苯基)氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸(A10)
[0029]2‑
[4
‑
[2
‑
[(3
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基)(3
‑
甲苯基)氨基]乙基]苯氧基]‑2‑
甲基丙酸(A11)
[0030]2‑
[4
‑
[2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：其中，为碳数2～3的烷基链；为碳数1～2的烷基链，R1选自以下结构；R2为
‑
CH3、
‑
CH3或
‑
CH3；R3为
‑
O(CH2)
z
CH3、卤素、
‑
H中的任一种，其中z为数字0～3中的任一个；R4为
‑
CH2CH3或
‑
H。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述卤素选自F、Cl、Br、I中的任一种。3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物选自如下：
4.一种权利要求1所述的化合物或其可药用的盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物1与2在碱性条件下制得化合物3；(2)化合物3在酸性条件下脱去Boc得到化合物4；(3)化合物4与5在酰胺缩合剂HATU的催化下生成酰胺缩合产物6；(4)化合物6在LiAlH4的催化下还原羰基生成仲胺化...

【专利技术属性】
技术研发人员：向华，朱美旗，任胜楠，熊爽爽，哈斯，马露雨，齐麟，肖茂旭，骆国顺，陈德英，陈明琪，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：