反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法技术

一种反式

【技术实现步骤摘要】
反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇和反式
‑3‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇和反式
‑3‑ꢀ
氨基
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法。

技术介绍

[0002]药物中间体实际上是药物合成过程中使用的一些化学原料或化学产品。3
‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇(化合物I)作为合成药物活性成分的重要中间体，在药物合成中发挥着重要作用。具有化合物I结构的不同靶点衍生物已显示出治疗癌症、过敏性疾病和自身免疫性疾病的能力。还有一些化合物I衍生物用于治疗炎症，以及其有效地治疗癌症和免疫应答的组合疾病。近年来，化合物I的衍生物也被发现具有治疗FRX受体活性相关疾病和HIV感染的活性。显然， 3
‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇在药物治疗中起着重要作用，现有的3
‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇的结构及含有该片段的代表性活性化合物下式所示。
[0003][0004]文献报道的3
‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法较少，参考文献包括“David N.Deaton，Young Do，Jason Holt，et al.The discovery of quinoline
‑3‑
carboxamides as hematopoietic Prostaglandin D synthase(H
‑
PGDS)inhibitors[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry,volume27,Issue 8,15April 2019,pages 1456
‑
1478”,该路线是以3
‑
亚甲基环丁基甲腈为原料，经水解，重排，环氧化，水解，还原反应制备3
‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇。该路线中经常使用一些有害试剂，如间氯过氧苯甲酸和三乙基硼氢化锂，这使得该方法不适合大规模生产。且反应条件苛刻，物料昂贵，最终产物为消旋体，反应产物收率低，难以放大生产。
[0005][0006]并且，3
‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇根据氨基和醇羟基两个取代基在环形结构上的构型不同，分为顺式
‑3‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇和反式
‑3‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇。目前，尚无文献报道反式
‑3‑
氨基
ꢀ‑1‑
甲基环丁醇的制备方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题与不足，提供一种反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇和反式
‑3‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法。此方法选用适宜的溶剂和反应条件，提高了产物构型的选择性，反应条件温和，后处理方法简便，工艺稳定，可大批量生产。
[0008]本专利技术是通过以下技术方案进行实现的：
[0009]一种反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法，以3
‑
苄氧基
‑1‑
环丁酮为起始原料，经过格氏反应、脱苄基、磺酰化、叠氮取代，得到反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇。
[0010]一种反式
‑3‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法，以3
‑
苄氧基
‑1‑
环丁酮为起始原料，经过格氏反应、脱苄基、磺酰化、叠氮取代和还原反应，制备得到反式
‑3‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇。
[0011]所述的反式
‑3‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法，其构型选择性≥80％，总摩尔收率≥40％。
[0012]反式
‑3‑
氨基
‑1‑
甲基环丁醇对应的合成路线为：
[0013][0014]进一步的，所述的反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法，具体包括以下步骤：
[0015]步骤1)格氏反应：
[0016]将3
‑
苄氧基
‑1‑
环丁酮溶解于格氏反应溶剂中，得到原料溶液；
[0017]将原料溶液冷却至
‑
30℃到
‑
80℃，得到冷却溶液；
[0018]将甲基卤化镁加入到冷却溶液中，并控制冷却温度为
‑
30℃到
‑
80℃，搅拌3～5h，处理，得到中间体(2)；其中，按摩尔比，3
‑
苄氧基
‑1‑
环丁酮：甲基卤化镁＝1:(1～2)；
[0019]步骤2)脱苄基：
[0020]将中间体(2)和钯碳溶解在溶剂中，得到混合物；按摩尔比，中间体(2)：钯碳＝1:(0.1
‑
0.2)；
[0021]在23
‑
50℃，1
‑
12bar氢气压力下搅拌混合物4
‑
16h，然后冷却，硅藻土过滤，将滤液浓缩，干燥后得到淡黄色油状物，即为中间体(3)；
[0022]步骤3)磺酰化：
[0023]将中间体(3)加入磺酰化溶剂中，混合，冷却至0～
‑
10℃，再加入弱碱盐催化剂和磺酰化试剂，在0～
‑
10℃下搅拌0.5～4h，然后在室温下搅拌4～40h，得到混合产物；
[0024]用水洗涤混合产物，再用有机溶剂萃取水相，将用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以获得粗产物；
[0025]将粗产物用柱层析纯化，并真空蒸馏，得到白色油状物，即为中间体(4)；
[0026]步骤4)叠氮取代：
[0027]将中间体(4)、碱催化剂和NaN3作为原料，在叠氮取代溶剂中混合，加热回流并搅拌4～6h，在真空下去除溶剂，用水稀释残渣后，再用乙酸乙酯萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤并浓缩，以获得中间体(5)，即为反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇；其中，按摩尔比，中间体 (4)：碱：NaN3＝1：(0.5～2)：5；
[0028]所述的步骤1)中，甲基卤化镁加入到原料溶液中的速率为逐滴加入，保持温度为
‑
30℃以下。
[0029]所述的步骤1)中，格氏反应溶剂为能够溶解3
‑
苄氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，以3
‑
苄氧基
‑1‑
环丁酮为起始原料，经过格氏反应、脱苄基、磺酰化、叠氮取代，得到反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇。2.根据权利要求1所述的反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，所述的反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法，具体包括以下步骤：步骤1)格氏反应：将3
‑
苄氧基
‑1‑
环丁酮溶解于格氏反应溶剂中，得到原料溶液；将原料溶液冷却至
‑
30℃到
‑
80℃，得到冷却溶液；将甲基卤化镁加入到冷却溶液中，并控制冷却温度为
‑
30℃到
‑
80℃，搅拌3～5h，处理，得到中间体(2)；其中，按摩尔比，3
‑
苄氧基
‑1‑
环丁酮：甲基卤化镁＝1:(1～2)；步骤2)脱苄基：将中间体(2)和钯碳溶解在溶剂中，得到混合物；按摩尔比，中间体(2)：钯碳＝1:(0.1
‑
0.2)；在23
‑
50℃，1
‑
12bar氢气压力下搅拌混合物4
‑
16h，然后冷却，硅藻土过滤，将滤液浓缩，干燥后得到淡黄色油状物，即为中间体(3)；步骤3)磺酰化：将中间体(3)加入磺酰化溶剂中，混合，冷却至0～
‑
10℃，再加入弱碱盐催化剂和磺酰化试剂，在0～
‑
10℃下搅拌0.5～4h，然后在室温下搅拌4～40h，得到混合产物；用水洗涤混合产物，再用有机溶剂萃取水相，将用盐水洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以获得粗产物；将粗产物用柱层析纯化，并真空蒸馏，得到白色油状物，即为中间体(4)；步骤4)叠氮取代：将中间体(4)、碱催化剂和NaN3作为原料，在叠氮取代溶剂中混合，加热回流并搅拌4～6h，在真空下去除溶剂，用水稀释残渣后，再用乙酸乙酯萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，然后过滤并浓缩，以获得中间体(5)，即为反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇；其中，按摩尔比，中间体(4)：碱：NaN3＝1：(0.5～2)：5。3.根据权利要求2所述的反式
‑3‑
叠氮
‑1‑
甲基环丁醇的合成方法，其特征在于，所述的步骤1)中，甲基卤化镁加入到原料溶液中的速率为逐滴加入，保持温度为
‑
30℃以下；和/或，格氏反应溶剂为能够溶解3
‑
苄氧基
‑1‑
环丁酮的溶剂，原料溶液中，按质量比，3
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苄氧基
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环丁酮：格氏反应溶剂＝1：5；和/或，甲基卤化镁为甲基氯化镁或甲基溴化镁；和/或，所述的处理为：用5％氯化铵水溶液淬灭格氏试剂，然后用乙酸乙酯多次萃取水相后合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并减压蒸馏，干燥10～24h。4.根据权利要求2所述的反式
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘亚婧，赵燕芳，侯云雷，秦铭泽，宫平，杨帆，魏一航，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：