一种盐酸坦索罗辛的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸坦索罗辛的合成方法。这种合成方法以2

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸坦索罗辛的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，尤其是一种治疗良性前列腺增生症(BPH)用药盐酸坦索罗辛的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸坦索罗辛是第三代超选择性长效α1的抑制剂，由日本山之内制药研发成功，1992年7月获FDA批准上市，是一种亚型高选择性α1受体阻滞剂，是专为BPH的治疗而研发的，能够阻断前列腺内的α1A受体以及膀胱内的α1A和α1D受体，使上述部位平滑肌松驰，降低前列腺尿道压力，从而改善患者的排尿功能与临床症状。不同于其它的α
‑
1阻断剂如多沙唑嗪和特拉唑嗪，盐酸坦索罗辛对前列腺平滑肌的选择性更高，对血管的作用微弱，因此大大地减少了诸如直立性低血压等副作用的发生。同时，对前列腺平滑肌的选择性更高，对血管的作用微弱，可以大大减少了如直立性低血压等副作用的发生，因此具有更广泛的应用前景。坦索罗辛。
[0003]原研文献报道合成盐酸坦索罗辛方法如下：
[0004][0005]该路线以5
‑
丙酮基
‑2‑
甲氧基苯磺酰胺与(R)
‑1‑
苯基乙胺为起始原料，在镍或者铂类催化剂作用下,进行手性还原产物,后经脱保护，取代得到盐酸坦索罗辛。该路线中两步反应需要用到贵金属催化加氢，同时需要进行手性控制，从生产和安全角度上看，危险系数高，设备要求高。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种盐酸坦索罗辛的合成方法，该方法使用简单易得的原料，从原料引入单一手性构建合适的中间体，再经过取代反应将中间体转化为目标产物。
[0007]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种盐酸坦索罗辛的合成方法，该合成反应路线如下：
[0008][0009]其中：X为溴或氯；R为甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
[0010]进一步地，这种盐酸坦索罗辛的合成方法具体包括如下步骤：
[0011]步骤S1、(2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)的制备：
[0012]2‑
乙氧基苯酚式(Ⅱ)加到第一溶剂中，加入碱与N
‑
Boc
‑
卤代乙胺式(Ⅲ)，反应完全后，经过后处理，得到(2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)；上述反应路线如下：
[0013][0014]步骤S2、2
‑
甲氧基苯氧基乙胺式(
Ⅴ
)的制备：
[0015](2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)溶到第二溶剂中，加入酸，搅拌反应完全后，经过后处理得到2
‑
甲氧基苯氧基乙胺式(
Ⅴ
)；上述反应路线如下：
[0016][0017]其中：X为溴或氯；
[0018]步骤S3、化合物式(
Ⅶ
)的制备：
[0019](S)
‑5‑
(2
‑
羟基丙基)
‑2‑
甲氧基苯磺酰胺式(Ⅲ)溶到第三溶剂中，加入碱，加入甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐，搅拌反应完全后，经过后处理得到化合物式(
Ⅶ
)；上述反应路线如下：
[0020][0021]其中，R为甲磺酰基或三氟甲磺酰基；
[0022]步骤S4、盐酸坦索罗辛式(Ⅰ)的合成：
[0023]将2
‑
甲氧基苯氧基乙胺式(
Ⅴ
)加入到第四溶剂中，加入化合物式(
Ⅶ
)，搅拌反应完全后，经过后处理得到盐酸坦索罗辛式(Ⅰ)；上述反应路线如下：
[0024][0025]其中，R为甲磺酰基或三氟甲磺酰基。
[0026]进一步地，所述步骤S1中2
‑
乙氧基苯酚式(Ⅱ)和N
‑
Boc
‑
卤代乙胺式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1，优选为1：1～1.2：1；第一溶剂为乙腈、丙酮、DMF(N,N
‑
二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)、NMP(N
‑
甲基吡咯烷酮)或2
‑
甲基四氢呋喃；碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；N
‑
Boc
‑
卤代乙胺式(Ⅲ)与碱的摩尔比为1：0.5～1：1，优选为1：0.5～1：0.8；反应温度为10～100℃，优选为40～90℃。
[0027]进一步地，所述步骤S2中第二溶剂是四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸乙酯；酸为盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸；反应温度为
‑
5～40℃，优选为
‑
5～30℃；(2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)与酸的摩尔比为1：100～1：5，优选为1：50～1：5。
[0028]进一步地，所述步骤S3中第三溶剂是四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或二氯甲烷；反应温度为
‑
40～20℃，优选为
‑
20～20℃；碱为三乙胺或二异丙基乙胺；甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐与(S)
‑5‑
(2
‑
羟基丙基)
‑2‑
甲氧基苯磺酰胺式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.2：1，优选为1：1～1.1：1。
[0029]进一步地，所述步骤S4中第四溶剂是四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃或二氯甲烷；反应温度为
‑
40～40℃，优选为
‑
40～30℃；2
‑
甲氧基苯氧基乙胺式(
Ⅴ
)与化合物式(
Ⅶ
)的摩尔比为1：1～1.3：1，优选为1：1～1.2：1。
[0030]本专利技术的有益效果是：本专利技术结构简单，设计合理，操作简便，以2
‑
乙氧基苯酚和(S)
‑5‑
(2
‑
羟基丙基)
‑2‑
甲氧基苯磺酰胺为起始原料，其中2
‑
乙氧基苯酚在碱性条件下与N
‑
Boc
‑
卤代乙胺反应得到(2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；(2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在酸性条件下脱Boc得到2
‑
甲氧基苯氧基乙胺，(S)
‑5‑
(2
‑
羟基丙基)
‑2‑
甲氧基苯磺酰胺与甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应得到化合物式(
Ⅶ
)，2
‑
甲氧基苯氧基乙胺与化合物式(
Ⅶ
)反应得到盐酸坦索罗辛；本专利技术与传统合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸坦索罗辛的合成方法，其特征在于：该合成反应路线如下：其中：X为溴或氯；R为甲磺酰基或三氟甲磺酰基。2.根据权利要求1所述的一种盐酸坦索罗辛的合成方法，其特征在于：该合成方法具体包括如下步骤：步骤S1、(2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)的制备：2
‑
乙氧基苯酚式(Ⅱ)加到第一溶剂中，加入碱与N
‑
Boc
‑
卤代乙胺式(Ⅲ)，反应完全后，经过后处理，得到(2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)；上述反应路线如下：步骤S2、2
‑
甲氧基苯氧基乙胺式(
Ⅴ
)的制备：(2
‑
(2
‑
乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)溶到第二溶剂中，加入酸，搅拌反应完全后，经过后处理得到2
‑
甲氧基苯氧基乙胺式(
Ⅴ
)；上述反应路线如下：其中：X为溴或氯；步骤S3、化合物式(
Ⅶ
)的制备：(S)
‑5‑
(2
‑
羟基丙基)
‑2‑
甲氧基苯磺酰胺式(Ⅲ)溶到第三溶剂中，加入碱，加入甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐，搅拌反应完全后，经过后处理得到化合物式(
Ⅶ
)；上述反应路线如下：其中，R为甲磺酰基或三氟甲磺酰基；步骤S4、盐酸坦索罗辛式(Ⅰ)的合成：将2
‑
甲氧基苯氧基乙胺式(
Ⅴ
)加入到第四溶剂中，加入化合物式(
Ⅶ
)，搅拌反应完全后，经过后处理得到盐酸坦索罗辛式(Ⅰ)；上述反应路线如下：
其中，R为甲磺酰基或三氟甲磺酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李鸣海，卢兵，王建，朱小芳，何健，刘松林，陈小琴，陈敖，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：