一种米诺地尔的合成精制方法技术

本发明专利技术涉及医药化工技术领域，尤其是一种米诺地尔的合成精制方法。这种米诺地尔的合成精制方法，以2,4

【技术实现步骤摘要】
一种米诺地尔的合成精制方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，尤其是一种米诺地尔的合成精制方法，这种米诺地尔口服可治疗重症高血压，局部应用可治疗脱发和斑秃。

技术介绍

[0002]米诺地尔，又称为敏乐啶或长压啶，化学名为6
‑
(1
‑
哌啶基)
‑
2,4
‑
嘧啶二胺
‑3‑
氧化物，是一种有机物，化学式为C9H
15
N5O，为白色结晶性粉末，临床上作为钾离子通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。近些年的研究表明米诺地尔除了治疗血管疾病还可以用于刺激头发生长和秃发的恢复，以及通过增加前列腺素内过氧化物的合成来治疗雄激素性脱发。
[0003]大多数文献报道，米诺地尔由氰乙酸甲酯和硝基胍环合、氯化得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶，再与过苯甲酸进行氧化反应获得2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物，最后与哌啶缩合制得米诺地尔，总收率为25.9％。该方法使用硝基胍作为原料，硝基胍属于炸药制备原料，极易发生爆炸等危险，不适合工业化生产。
[0004]中国专利CN107129470A，以2,4
‑
二氨基
‑6‑r/>氯嘧啶为起始原料，经过氧苯甲酸氧化后，在碱催化剂和其他有机试剂作为溶剂条件下和哌啶缩合形成米诺地尔。该方法需要无机碱作为催化剂，引入了无机物，需要采用有机溶剂乙腈或1,4
‑
二氧六环作为溶剂才能让反应进行，得到的米诺地尔纯度和收率有待提高。
[0005]中国专利CN107235919A，以2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶为起始原料，经间氯过氧化苯甲酸氧化后，和哌啶在碱性条件下缩合形成米诺地尔。该方法需要碳酸钾作为催化剂，引入了无机物，需要采用有机溶剂丙酮作为溶剂才能让反应进行，使用间氯过氧化苯甲酸作为氧化剂，得到的米诺地尔纯度和收率有待提高。
[0006]中国专利CN113979952A，以2,4
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二氨基
‑6‑
氯嘧啶为起始原料，经间氯过氧化苯甲酸氧化后，在与哌啶缩合形成米诺地尔。该方法需要使用大量的哌啶，得到的米诺地尔纯度和收率有待提高。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种米诺地尔的合成精制方法，该方法能够提高米诺地尔的纯度和收率，减少生产成本。
[0008]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种米诺地尔的合成精制方法，该合成精制反应路线如下：
[0009][0010]进一步地，这种米诺地尔的合成精制方法具体包括如下步骤：
[0011]步骤S1、粗品合成：
[0012]步骤S11、2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物的制备：
[0013]将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、四水合过硼酸钠溶解在有机酸溶剂中，低温氧化，氧化反应完全后，经过后处理得到中间体2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物；上述反应路线如下：
[0014][0015]步骤S12、米诺地尔粗品的制备：
[0016]将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物与哌啶混合，进行亲核取代反应，反应完全后，经过后处理得到米诺地尔粗品；上述反应路线如下：
[0017][0018]步骤S2、精制提纯：
[0019]将步骤S1制得的米诺地尔粗品和精制溶剂混合，进行精制，得到精制体系；将所述精制体系依次进行析晶和抽滤，得到滤饼；将所述滤饼依次进行洗涤和干燥，得到成品米诺地尔。
[0020]进一步地，所述步骤S11中2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶与四水合过硼酸钠的摩尔比为1:(1.1～1.5)。
[0021]进一步地，所述步骤S11中有机酸溶剂为乙酸和丙酸中的一种或两种。
[0022]进一步地，所述步骤S11中2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶和有机酸溶剂的质量比为1:(6～10)。
[0023]进一步地，所述步骤S11中氧化反应的反应温度为20～30℃，反应时间为2～6h。
[0024]进一步地，所述步骤S12中2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物和哌啶的摩尔比为1:(1.5～2.5)。
[0025]进一步地，所述步骤S12中亲核取代反应的反应温度为96～106℃，反应时间为2～4h。
[0026]进一步地，所述步骤S2中精制溶剂是甲醇、乙醇和水中的一种或多种。
[0027]进一步地，所述步骤S2中精制的温度为75～85℃，析晶的温度为0～5℃。
[0028]本专利技术的有益效果是：本专利技术结构简单，设计合理，操作简便，本专利技术将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、四水合过硼酸钠和有机酸类溶剂混合，在低温下进行氧化，得到中间体2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物；将所述中间体2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物和哌啶混合，进行亲核取代反应，得到米诺地尔粗品；精制提纯后得到成品米诺地尔。本专利技术能够提高米诺地尔的纯度和收率，本专利技术制备的米诺地尔的纯度为99.76～100.0％，收率为85.71～90.12％。
附图说明
[0029]下面结合附图对本专利技术进一步说明。
[0030]图1为米诺地尔的1H
‑
NMR谱图。
具体实施方式
[0031]现在结合附图和优选实施例对本专利技术作进一步详细的说明。
[0032]一种米诺地尔的合成精制方法，具体包括如下步骤：
[0033]步骤S1、粗品合成：
[0034]步骤S11、2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物的制备：
[0035]将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、四水合过硼酸钠溶解在有机酸溶剂中，低温氧化，氧化反应完全后，经过后处理得到中间体2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物；
[0036]步骤S12、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米诺地尔的合成精制方法，其特征在于：该合成精制反应路线如下：2.根据权利要求1所述的一种米诺地尔的合成精制方法，其特征在于：该合成精制方法具体包括如下步骤：步骤S1、粗品合成：步骤S11、2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物的制备：将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、四水合过硼酸钠溶解在有机酸溶剂中，低温氧化，氧化反应完全后，经过后处理得到中间体2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物；上述反应路线如下：步骤S12、米诺地尔粗品的制备：将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑3‑
氧化物与哌啶混合，进行亲核取代反应，反应完全后，经过后处理得到米诺地尔粗品；上述反应路线如下：步骤S2、精制提纯：将步骤S1制得的米诺地尔粗品和精制溶剂混合，进行精制，得到精制体系；将所述精制体系依次进行析晶和抽滤，得到滤饼；将所述滤饼依次进行洗涤和干燥，得到成品米诺地尔。3.根据权利要求2所述的一种米诺地尔的合成精制方法，其特征在于：所述步骤S11中2,4
‑
二氨基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈正军，卢兵，李鸣海，何健，陈小琴，陆琴亚，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：