【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工合成，尤其是一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法。
技术介绍
1、更昔洛韦(ganciclovir)，是一种有机化合物，化学式为c9h13n5o4，化学名为9-(1，3_二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤,主要用作抗病毒药，可用于预防及治疗免疫功能缺陷病人的巨细胞病毒感染，如艾滋病患者，接受化疗的肿瘤患者，使用免疫抑制剂的器官移植病人。
2、目前关于该更昔洛韦杂质的合成报道较少，只有少数几篇类似的报道，虽然能通过反应合成出产品，但是要么使用的原料较为昂贵，要么后处理较为复杂。
3、文献the syntheses of purine and pyrimidine secoribo-nucleosides:acyclo-uridine derivative of cyclophosphamide[j].helvetica chimica acta,1990,73(4):912-915.zakerinia,m,h.davary,and g.h.hakimelahi.报道类似化合物的合成路线如下：
4、
5、该路线以环氧氯丙烷为起始原料，在化学计量的乙酸钾作用下，与苯甲酸在dmf作溶剂中发生反应，然后与多聚甲醛和干燥的hcl气体发生反应，最后与二乙酰鸟嘌呤进行缩合反应，从而合成更昔洛韦杂质。该方法在反应需要使用大量的有机溶剂dmf和大量的无机盐，同时还使用到了干燥的hcl气体，危险系数大，并且得到的更昔洛韦杂质纯度和收率有待提高。
6、中国专利cn112661757
7、
8、该路线以1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷为起始原料，与乙酸钠在dmf溶剂中，相转移催化剂存在下进行乙酰化反应，然后与二乙酰鸟嘌呤进行缩合反应，进而制备更昔洛韦杂质。该方法在反应需要使用大量的有机溶剂dmf和大量的无机盐，同时所使用的原料价格昂贵，并且得到的更昔洛韦杂质纯度和收率有待提高。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，能够提高更昔洛韦杂质的纯度和收率。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，具体包括如下步骤：
4、步骤a、合成化合物m1
5、以环氧氯丙烷为原料，在lewis acid(路易斯酸)催化下，经过反应时间t1反应，制得反应体系ⅰ，然后反应体系ⅰ经过第一后处理，得到化合物m1，化学反应式如下：
6、
7、步骤b、合成化合物m2
8、将步骤a制得的化合物m1与多聚甲醛在无机酸催化下发生反应，经过反应时间t2反应后，制得反应体系ⅱ，将反应体系ⅱ降温，在低温下缓慢滴加酸酐，然后在室温下经过反应时间t3反应后，制得反应体系ⅲ，然后反应体系ⅲ经过第二后处理，得到化合物m2，化学反应式如下：
9、
10、步骤c、缩合反应
11、将步骤b制得的化合物m2加入到有机溶剂中，在有机酸催化下，与n2,9-二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，经过反应时间t4反应，制得反应体系ⅳ，然后反应体系ⅳ经过第三后处理，得到更昔洛韦杂质粗品；然后用精制液对更昔洛韦杂质粗品进行精制，得到成品更昔洛韦杂质，化学反应式如下：
12、
13、进一步地，所述步骤a中环氧氯丙烷与lewis acid的摩尔比为1:0.02～1:0.05，优选1:0.02～1:0.03；反应温度为80～100℃，优选80～85℃；反应时间t1为2～8h，优选3～5h；所述步骤a中lewis acid选自三氯化锑、乙酸铬、乙酸铜中的一种或多种。
14、进一步地，所述步骤b中化合物m1与多聚甲醛单体的摩尔比为1:1～1:5，优选1:2～1:3；加入多聚甲醛后的反应温度为80～100℃，优选90～95℃；反应时间t2为4～16h，优选5～8h；
15、所述步骤b中反应体系降温到0～25℃后，优选10～15℃；缓慢滴加酸酐，滴加速度为0.1l/min；步骤b中化合物m1与酸酐的摩尔比为1:1.5～1:5，优选1:2～1:3；反应时间t3为5～10h，优选6～8h。本专利技术采用滴加的方式能够避免因一次性加入大量的酸酐造成的瞬间放热风险；同时也能够避免杂质产生，提高成品纯度。
16、进一步地，所述步骤b中无机酸选自浓硫酸、浓磷酸、浓硝酸中的一种或多种，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种。
17、进一步地，所述步骤c中化合物m2与n2,9-二乙酰鸟嘌呤的摩尔比为1:2～1:4，优选1:2.2～1:2.5；n2,9-二乙酰鸟嘌呤与有机酸的摩尔比为1:0.02～1:0.05，优选1:0.02～1:0.025；步骤c中反应温度为90～120℃，优选95～100℃，反应时间t4为4～16h，优选8～10h。
18、进一步地，所述步骤c中有机酸选自对甲苯磺酸(p-tas)、对乙酰氨基苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，有机溶剂选自n,n`-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)、甲苯中的一种或多种，精制液选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
19、进一步地，所述步骤a中第一后处理具体为，将所得反应体系ⅰ降温至室温，加入乙酸乙酯和水组成的混合液，混合液中乙酸乙酯和水的体积比为1:1，然后进行分液、干燥有机相和浓缩，得到化合物m1。
20、进一步地，所述步骤b中第二后处理具体为，在所得反应体系ⅲ中加入三氯化锑，抽滤，残留物加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取三次，干燥有机相，浓缩，得到化合物m2。
21、进一步地，所述步骤c中第三后处理具体为，将所得反应体系ⅳ浓缩，残留物加入石油醚降温，过夜析晶，抽滤，将所得滤饼用石油醚洗涤，干燥后，得到更昔洛韦杂质粗品。第二后处理中，析晶温度为10～20℃。
22、进一步地，所述步骤c中精制过程具体为，将所述更昔洛韦杂质粗品和精制液混合，进行精制，得到精制体系，将所述精制体系依次进行析晶和抽滤，得到滤饼，将所述滤饼依次进行洗涤和干燥，得到成品更昔洛韦杂质。精制温度为75～85℃，精制时间为1h，析晶温度为0～5℃，滤饼洗涤溶剂为乙醇。
23、步骤a和步骤b优选采用gc监测反应终点，步骤c优选采用tlc监测反应终点。
24、化合物m1和化合物m2均为无色液体，更昔洛韦杂质粗品为米白色固体，成品更昔洛韦杂质为白色固体。
25、本专利技术的有益效果为：本专利技术设计合理，具有以下优点：
26、以环氧氯丙烷为原料，在lewis acid催化下，发生反应，得到化合物m1；然后化合物m1与多聚甲醛在无机酸催化下发生反应，之后缓慢滴加酸酐继续反应，得到化合物m2；最后将化合物m2与n2,9-二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，最终得到更昔洛韦杂质；
27、本专利技术工艺本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中环氧氯丙烷与Lewis acid的摩尔比为1:0.02～1:0.05，反应温度为80～100℃，反应时间t1为2～8h；所述步骤a中Lewis acid选自三氯化锑、乙酸铬、乙酸铜中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中化合物M1与多聚甲醛单体的摩尔比为1:1～1:5；加入多聚甲醛后的反应温度为80～100℃，反应时间t2为4～16h；
4.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中无机酸选自浓硫酸、浓磷酸、浓硝酸中的一种或多种，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中化合物M2与N2,9-二乙酰鸟嘌呤的摩尔比为1:2～1:4，N2,9-二乙酰鸟嘌呤与有机酸的摩尔比为1:0.02～1:0.05；步
6.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中有机酸选自对甲苯磺酸、对乙酰氨基苯磺酸、三氟乙酸中的一种或多种，有机溶剂选自N,N`-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯中的一种或多种，精制液选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中第一后处理具体为，将所得反应体系Ⅰ降温至室温，加入乙酸乙酯和水组成的混合液，混合液中乙酸乙酯和水的体积比为1:1，然后进行分液、干燥有机相和浓缩，得到化合物M1。
8.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中第二后处理具体为，在所得反应体系Ⅲ中加入三氯化锑，抽滤，残留物加入水中，用乙酸乙酯进行萃取，重复萃取三次，干燥有机相，浓缩，得到化合物M2。
9.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中第三后处理具体为，将所得反应体系Ⅳ浓缩，残留物加入石油醚降温，过夜析晶，抽滤，将所得滤饼用石油醚洗涤，干燥后，得到更昔洛韦杂质粗品。
10.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中精制过程具体为，将所述更昔洛韦杂质粗品和精制液混合，进行精制，得到精制体系，将所述精制体系依次进行析晶和抽滤，得到滤饼，将所述滤饼依次进行洗涤和干燥，得到成品更昔洛韦杂质。
...【技术特征摘要】
1.一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤a中环氧氯丙烷与lewis acid的摩尔比为1:0.02～1:0.05，反应温度为80～100℃，反应时间t1为2～8h；所述步骤a中lewis acid选自三氯化锑、乙酸铬、乙酸铜中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中化合物m1与多聚甲醛单体的摩尔比为1:1～1:5；加入多聚甲醛后的反应温度为80～100℃，反应时间t2为4～16h；
4.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤b中无机酸选自浓硫酸、浓磷酸、浓硝酸中的一种或多种，酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中化合物m2与n2,9-二乙酰鸟嘌呤的摩尔比为1:2～1:4，n2,9-二乙酰鸟嘌呤与有机酸的摩尔比为1:0.02～1:0.05；步骤c中反应温度为90～120℃，反应时间t4为4～16h。
6.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦杂质的合成与精制方法，其特征在于：所述步骤c中有机酸选自...
【专利技术属性】
技术研发人员：张耀华，陈正军，屠旦来，闫煜，李鸣海，王建，管凌茜，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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