一种2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成的技术领域，涉及一种2，4，5

【技术实现步骤摘要】
一种2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成的
，涉及一种2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002]2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐(TAHMS)是合成广谱抗病毒药阿昔韦洛(acyclovir)及抗贫血药叶酸(folic acid)的重要中间体。
[0003]其制备过程中大致可以分为以下几步(邵伟清，毛宏伟.中国医药工业杂志，2002，33(12)：579)：(1)成环。如以腈基乙酸甲酯与硝酸胍在醇钠催化下成环生成2，4
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二氨基
‑6‑
羟基嘧啶；(2)亚硝化。用NaNO2/HCl试剂将2，4
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二氨基
‑6‑
羟基嘧啶的5位亚硝化，得到2，4
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二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶；(3)氢化。将亚硝基还原为氨基；(4)成盐。用硫酸盐酸化，得到2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐结晶，如下式所示。
[0004][0005]在制备2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的传统工艺中，反应过程会产生大量的盐，在工艺中非常难于处理。同时，在工艺中还会产生大量三废，作为危废处置，设备成本高，处置费用大，生产能耗高。
[0006]中国专利技术专利申请201511023686.7公开了一种2,4,5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐生产过程中盐的分离提纯方法。方法包括：缩合反应以硝酸胍、氰乙酸乙酯和甲醇钠为原料,生成缩合物2，4
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二氨基
‑6‑
羟基嘧啶、甲醇和硝酸钠，亚硝化反应以缩合物2，4
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二氨基
‑6‑
羟基嘧啶、亚硝酸钠和硫酸为原料，生成亚硝化物2，4
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二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶、硫酸钠和水，首先在缩合反应后分离出硝酸钠并提纯，再在亚硝化反应中分离出硫酸钠并提纯，回收了达到国家标准的工业硝酸钠和工业硫酸钠作副产品，消除了危废产生量，减少了废水排放量，消除了废水中的含盐量，有利于工艺废水生物处理。该工艺的不足之处主要在于，进行缩合反应后进行硝酸钠的提取时，硝酸钠与反应产物混合在一起，提取困难。
[0007]另外，上述专利申请还公开了在干燥好的1000L带夹套的缩合釜中投入硝酸胍330kg，再投入30％的甲醇钠480kg，开夹套蒸汽升温至45℃时，开始滴加计量好的氰乙酸甲酯265kg，滴加到三分之一时看回流，不冲料继续滴加，滴加时间约半小时，滴加完毕后，反应釜中的物料在67
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70℃温度下进行缩合反应生成缩合物2.4
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二氨基
‑6‑
羟基嘧啶。但经过
研究人员的深入研究发现，甲醇钠的理论用量为氰乙酸甲酯的2.1倍左右，当使用其公开的投料量时，不仅收率低，而且由于搅拌困难反应也难以进行，按照其公开的内容，研究人员很难完成整个工艺流程。

技术实现思路

[0008]本专利技术针对现有技术的不同，提供了2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，可以更好的回收工艺中产生的盐，同时减少三废的产生；还可以减少工序，提高效率，节省成本。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术的目的通过下述技术方案得以实现：
[0010]一种2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0011](1)环合以氰乙酸甲酯与硝酸胍为原料在甲醇钠的催化下成环生成2，4
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二氨基
‑6‑
羟基嘧啶，包括：
[0012](1.1)向反应釜内投入硝酸胍、甲醇钠，搅拌升温反应后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠；
[0013](1.2)向滴加釜高位槽泵入氰乙酸甲酯，母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，滴加完毕后保温反应，反应完毕后常压蒸馏回收甲醇至物料成粉末状，再加入水搅拌至澄清，得环合液；
[0014](2)亚硝化将2，4
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二氨基
‑6‑
羟基嘧啶亚硝化，得到2，4
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二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶，包括：
[0015](2.1)向亚硝化釜的高位槽中泵入稀硫酸，充分溶解亚硝酸钠备用；
[0016](2.2)将步骤(1)中得到的环合液泵入亚硝化釜，加水后冷却，先滴加稀硫酸，再滴加亚硝酸钠溶液，进行亚硝化反应；
[0017](2.3)反应完毕后调节pH值至9.0
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14.0，优选为9.0；
[0018](3)还原将2，4
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二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶进行催化加氢，得到2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶，包括：
[0019]将步骤(2)中得到的亚硝化物反应液转移到氢化釜中，抽入催化剂，进行催化加氢反应；
[0020](4)成盐将2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶通过硫酸成盐并结晶，得到2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐。
[0021]在上述的一种2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，各原料以质量计，各原料以质量计，氰乙酸甲酯：硝酸胍：甲醇钠：亚硝酸钠＝1：1.25
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1.35：2.7
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3.5：0.75
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0.85。
[0022]在上述的一种2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，催化剂采用氢化反应的常用催化剂，如骨架镍、钯碳、铑碳等固体催化剂。
[0023]在上述的一种2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(2)中的环合反应在控制的pH值下进行，步骤(2.2)滴加稀硫酸产生白色晶体后开始pH值的控制，检测pH至1.5
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1.7，优选为1.7时开始滴加亚硝酸钠溶液，反应过程中pH值保持在1.5
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2之间。
[0024]在上述的一种2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法中，步骤(2.3)中先使用淀粉碘化钾试纸检测反应终点，之后再保温30分钟后结束反应。进一步的，环合物未检出...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)环合以氰乙酸甲酯与硝酸胍为原料在甲醇钠的催化下成环生成2，4
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二氨基
‑6‑
羟基嘧啶，包括：(1.1)向反应釜内投入硝酸胍、甲醇钠，搅拌升温反应后压滤母液至滴加釜，回收副产品硝酸钠；(1.2)向滴加釜高位槽泵入氰乙酸甲酯，母液回流后开始滴加氰乙酸甲酯，滴加完毕后保温反应，反应完毕后常压蒸馏回收甲醇至物料成粉末状，再加入水搅拌至澄清，得环合液；(2)亚硝化将2，4
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二氨基
‑6‑
羟基嘧啶亚硝化，得到2，4
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二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶，包括：(2.1)向亚硝化釜的高位槽中泵入稀硫酸，充分溶解亚硝酸钠备用；(2.2)将步骤(1)中得到的环合液泵入亚硝化釜，加水后冷却，先滴加稀硫酸，再滴加亚硝酸钠溶液，进行亚硝化反应；(2.3)反应完毕后调节pH值至9.0
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14.0；(3)还原将2，4
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二氨基
‑5‑
亚硝基
‑6‑
羟基嘧啶进行催化加氢，得到2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶，包括：将步骤(2)中得到的亚硝化物反应液转移到氢化釜中，抽入催化剂，进行催化加氢反应；(4)成盐将2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶通过硫酸成盐并结晶，得到2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐。2.根据权利要求1所述的一种2，4，5
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三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐的制备方法，其特征在于，各原料以质量计，氰乙酸甲酯：硝酸胍：甲醇钠：亚硝酸钠＝1：1.25
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1.35：2.7
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3.5：0.75
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0.85。3.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈晓勇，
申请(专利权)人：宁波丰谊实业有限公司，
类型：发明
国别省市：