一种米诺地尔的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种米诺地尔的制备方法，涉及医药合成技术领域。本发明专利技术提供的米诺地尔的制备方法，包括以下步骤：将2,4

【技术实现步骤摘要】
一种米诺地尔的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药合成
，具体涉及一种米诺地尔的制备方法。

技术介绍

[0002]米诺地尔别名长压定或敏乐定，化学名称为：6
‑
(1
‑
哌啶基)
‑
2,4
‑
嘧啶二胺
‑3‑
氧化物，呈白色或类白色结晶性粉末。临床上，米诺地尔作为钾离子通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。
[0003]近年发现米诺地尔对于脂溢性脱发的有效率可以达到90％，对斑秃、原发性三角形脱发等多种类型的脱发都有较好的临床治疗效果。临床表明它可以直接刺激毛囊的增殖和分化，促使血管生成，增加局部血液供应，开放钾通道，使毛囊由休止期向生长期转化，并延长生长期。
[0004]大多数文献报道，米诺地尔由氰乙酸甲酯和硝基胍环合、氯化得到4
‑
氯
‑
2,6
‑
二氨基嘧啶，再与过苯甲酸进行氧化反应获得6
‑
氨基
‑
1,2
‑
二氢
‑1‑
羟基
‑2‑
亚氨基
‑4‑
氯嘧啶，最后与六氢吡啶缩合制得米诺地尔。该方法使用硝基胍作为原料，硝基胍属于炸药制备原料，极易发生爆炸等危险，不易工业化生产。/>[0005]中国专利CN107129470A以2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶为起始原料，经过氧苯甲酸氧化后，在碱催化剂和其他有机试剂作为溶剂条件下和哌啶缩合形成米诺地尔。该方法需要无机碱作为催化剂，引入了无机物，需要采用有机溶剂乙腈或1,4
‑
二氧六烷作为溶剂才能让反应进行，得到的米诺地尔纯度和收率有待提高。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种米诺地尔的制备方法，本专利技术能够提高米诺地尔的纯度和收率。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种米诺地尔的制备方法，包括以下步骤：
[0009]将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、间氯过氧苯甲酸和醇类溶剂混合，进行氧化反应，得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物；
[0010]将所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物和哌啶混合，进行氮氧化反应，得到米诺地尔。
[0011]优选地，所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1.0～2.0：1。
[0012]优选地，所述醇类溶剂包括乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
[0013]优选地，所述氧化反应的温度为30～40℃；所述氧化反应的时间为3～8h。
[0014]优选地，所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物和哌啶的摩尔比为10～20：1。
[0015]优选地，所述氮氧化反应的温度为100～106℃；所述氮氧化反应的时间为3h以上。
[0016]优选地，所述氮氧化反应后还包括：将氮氧化反应所得米诺地尔粗品和精制溶剂混合，进行精制，得到精制体系；将所述精制体系依次进行析晶和抽滤，得到滤饼；将所述滤饼依次进行洗涤和干燥，得到米诺地尔。
[0017]优选地，所述精制溶剂包括异丙醇、甲醇、乙醇、丙酮和水中的一种或多种。
[0018]优选地，所述精制的温度为75～80℃。
[0019]优选地，所述析晶的温度为0～10℃。
[0020]本专利技术提供了一种米诺地尔的制备方法，包括以下步骤：将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、间氯过氧苯甲酸和醇类溶剂混合，进行氧化反应，得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物；将所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物和哌啶混合，进行氮氧化反应，得到米诺地尔。本专利技术以2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶和哌啶为起始原料，通过间氯过氧苯甲酸氧化形成氧化物后，与哌啶发生氮氧化反应形成目标化合物米诺地尔。本专利技术能够提高米诺地尔的纯度和收率。实施例结果表明，本专利技术制备的米诺地尔的纯度为99.81～100.0％，收率为85.1～86.2％。
具体实施方式
[0021]本专利技术提供了一种米诺地尔的制备方法，包括以下步骤：
[0022]将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、间氯过氧苯甲酸和醇类溶剂混合，进行氧化反应，得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物；
[0023]将所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物和哌啶混合，进行氮氧化反应，得到米诺地尔。
[0024]在本专利技术中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
[0025]本专利技术将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、间氯过氧苯甲酸和醇类溶剂混合，进行氧化反应，得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物。在本专利技术中，所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶和间氯过氧苯甲酸的摩尔比优选为1.0～2.0：1。在本专利技术中，所述醇类溶剂优选包括乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。
[0026]在本专利技术中，所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、间氯过氧苯甲酸和醇类溶剂混合优选包括：将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶溶于部分醇类溶剂中，得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶溶液；将间氯过氧苯甲酸溶于剩余醇类溶剂中，得到间氯过氧苯甲酸溶液；将所述间氯过氧苯甲酸溶液滴加至所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶溶液中。在本专利技术中，所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶和部分醇类溶剂的质量比优选为1:15～16，更优选为1:15.80。在本专利技术中，所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶的溶解过程优选在搅拌条件下进行；溶解的温度优选为35～40℃。本专利技术优选将所述2,4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米诺地尔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶、间氯过氧苯甲酸和醇类溶剂混合，进行氧化反应，得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物；将所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物和哌啶混合，进行氮氧化反应，得到米诺地尔。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1.0～2.0：1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂包括乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为30～40℃；所述氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王高华，徐春霞，刘文祥，朱兴正，
申请(专利权)人：昆明源瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：