一种高纯度米诺地尔的绿色合成工艺制造技术

本发明专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种高纯度米诺地尔的绿色合成工艺，制备方法具体为：以2，4

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度米诺地尔的绿色合成工艺


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种高纯度米诺地尔的绿色合成工艺。
技术背景
[0002]米诺地尔即式Ⅰ化合物，临床上作为钾离子通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，同时具有一定的促进局部血液循环以及促进毛囊生长的作用，可以刺激局部的萎缩毛囊重新生长，甚至可能产生新的毛囊，临床上用于治疗高血压和脱发。
[0003]CN107857734报道了米诺地尔中间体式
Ⅴ
化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶的制备方法和合成能路线如下，以式Ⅱ化合物氰基乙酸甲酯、式Ⅲ化合物硝酸胍以及甲醇钠为原料，反应得到了式Ⅳ化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶然后加入三氯氧磷、三乙胺反应得到目标产物式
Ⅴ
化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶。
[0004][0005]CN107129470报道了以式
Ⅴ
化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶为起始物料，加入过氧苯甲酸，在碱性条件下氧化得到式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物，然后加入有机溶剂：二氧六环、乙腈等，哌啶在碱性条件下进行缩合得到式Ⅰ化合物米诺地尔粗品，最后通过有机溶剂：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等，纯化得到米诺地尔成品。该方法使用过氧苯甲酸为氧化剂，但是过氧苯甲酸目前尚未实现商品化，因此较难实现工业化生产。
[0006][0007]CN107235919中也有相关报道，同样以式
Ⅴ
化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶为起始物料，加入间氯过氧苯甲酸，有机溶剂：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、乙醚等，经回流下氧化反应、淬灭、分液，有机相滴加石油醚后析晶过滤得到式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物，然后加入丙酮、哌啶、碱进行缩合得到式Ⅰ化合物米诺地尔粗品，最后通过异丙醇纯化得到式Ⅰ化合物米诺地尔成品。该方法相关步骤繁琐，并且使用间氯过氧苯甲酸为氧化剂，价格昂贵，工业化成本大。
[0008]全国原料药工艺汇编1980版中，收录了式Ⅰ化合物米诺地尔的合成方法，同样以式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物、甲醇钠为原料，经缩合得到了式Ⅳ化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶，然后在三氯氧磷中回流反应得到了式
Ⅴ
化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶，经氧化反应得到了
式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物，最后直接在哌啶中回流反应得到了式Ⅰ化合物米诺地尔粗品，式Ⅰ化合物米诺地尔粗品经过乙醇脱色析晶得到式Ⅰ化合物米诺地尔成品。该方法采用纯哌啶作为溶剂进行反应，哌啶价格昂贵，且污染严重，不适合大规模生产。
[0009]根据以上资料结合实际验证实验的结果发现，现有技术普遍存在以下几个缺点：
[0010]①
现有技术均未对相关中间体以及成品进行质量分析，而关键中间体式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物对最终成品的质量起到重要影响，虽有文献报道中提及了纯化方法，但是并未说明精制后效果，也未对残留的杂质进行分析以及控制，因此无法保证最终成品的质量。
[0011]②
在合成式Ⅰ化合物米诺地尔的缩合反应中，现有文献记录均采用纯有机溶剂，经过大量重复实验发现存在底物转化不充分的问题，不仅收率低而且会对环境不友好。
[0012]③
在式Ⅰ化合物米诺地尔粗品的精制步骤中，绝大多数文献报道的精制方式经过实验重现发现效果不理想，而且并未系统地对式Ⅰ化合物米诺地尔粗品以及精制后的式Ⅰ化合物米诺地尔纯品进行有关物质检测，不能确保得到高纯度且质量可控的成品。

技术实现思路

[0013]针对现有技术的缺点，本专利技术提供了一种步骤简单，成本低廉，环境友好，质量可控的高纯度米诺地尔的绿色合成工艺，以式
Ⅴ
化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶为原料经两步合成加两步纯化就能得到高纯度成品的绿色合成工艺，除此之外，本专利技术还提供了关键中间体式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物以及最终成品式Ⅰ化合物米诺地尔的液相分析方法，并对副反应中主要的两种关键杂质式
Ⅵ‑
3化合物和式
Ⅰ‑
2化合物进行了合成与测定。
[0014]本专利技术中目标产物米诺地尔即式Ⅰ化合物的合成路线如下：
[0015][0016]本专利技术副反应产生的两种关键杂质的合成路线如下：
[0017][0018]本专利技术的合成步骤：
[0019]1)氧化得到式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物：原料氧化剂过苯甲酸先由过氧苯甲酰经氧化水解反应得到，式
Ⅴ
化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶的乙酸乙酯溶液再经过氧苯甲酰氧化得到式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物的粗品；精制：式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物粗品在有机碱的水溶液中重结晶得到式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物纯品。
[0020]2)在步骤1)的基础上，以步骤1)的生成物式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物纯品为原料缩合得到式Ⅰ化合物米诺地尔：向式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物纯品中加入水、无机碱、哌啶升温反应，中控反应结束后直接降温结晶，得到式Ⅰ化合物米诺地尔粗品；在式Ⅰ化合物米诺地尔粗品中加入一定比例的乙醇
‑
水混合溶液升温，式Ⅰ化合物米诺地尔粗品溶解后，加入活性炭脱色、过滤、结晶，最后得到高纯度的式Ⅰ化合物米诺地尔。
[0021]作为本专利技术进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度米诺地尔的绿色合成工艺，其特征在于，合成式Ⅰ化合物包括以下合成路线：合成步骤如下：1)氧化：氧化剂过苯甲酸先由过氧苯甲酰经氧化水解反应得到，将式
Ⅴ
化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶的乙酸乙酯溶液经过氧苯甲酰氧化得到式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物的粗品；粗品精制：所述式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物粗品在有机碱的水溶液中重结晶得到式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物纯品；在所述步骤1)氧化反应的基础上进行缩合反应；2)缩合：所述式
Ⅵ
化合物2，6
‑
二氨基
‑4‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物纯品中加入水、无机碱、哌啶升温反应，中控反应结束后直接降温结晶，得到式Ⅰ化合物米诺地尔粗品；精制：在式Ⅰ化合物米诺地尔粗品中加入一定比例的乙醇
‑
水混合溶液升温，式Ⅰ化合物粗品溶解后，加入活性炭脱色、过滤、结晶，最后得到高纯度的式Ⅰ化合物。2.根据权利要求1所述的一种高纯度米诺地尔的绿色合成工艺，其特征在于，所述式Ⅰ化合物米诺地尔合成过程中，产生两种主要副反应：步骤1)生成关键杂质即式
Ⅵ‑
3化合物；步骤2)生成关键杂质即式
Ⅰ‑
2化合物；所述式
Ⅵ‑
3化合物与式
Ⅰ‑
2化合物包括以下合成路线：2化合物包括以下合成路线：合成步骤如下：3)向式VI
‑
1化合物中加入乙酸乙酯和水搅拌均匀，控制一定温度下加入间氯过氧苯甲酸进行氧化反应，反应结束后，加入碱水淬灭反应，经过滤得到
Ⅵ‑
3化合物粗品，
Ⅵ‑
3化合
物粗品经过水纯化得到式
Ⅵ‑
3化合物纯品；4)向式Ⅰ化合物米诺地尔中加入N，N
‑
二甲基甲酰胺充分搅匀，然后加入N
‑
氯代丁二酰亚胺进行氯代反应，反应结束后减压旋蒸得到粗品，最后依次经过碱水、乙醇充分打浆得到式
Ⅰ‑
2化合物纯品。3.根据权利要求1所述的一种高纯度米诺地尔的绿色合成工艺，其特征在于，步骤1)中，氧化时，式
Ⅴ
化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶与过氧苯甲酰的摩尔比为1:0.5～1:2.0；氧化反应时间为3～22h；氧化反应温度为0～30℃；析晶温度为0～30℃；析晶时间为2～16h；粗品精制时，式
Ⅵ
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王峰峰，陈赓，裴欣宇，姜春阳，谢军，李惠，
申请(专利权)人：江苏海悦康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：