一种2,4,6-三取代嘧啶类化合物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种2,4,6

【技术实现步骤摘要】
一种2,4,6
‑
三取代嘧啶类化合物的制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种2,4,6
‑
三取代嘧啶类化合物的制备方法及其应用，属于药品生产


技术介绍

[0002]米诺地尔，化学名为6
‑
(1
‑
哌啶基)
‑
2,4
‑
嘧啶二胺
‑3‑
氧化物，是一种2,4,6
‑
三取代嘧啶类有机化合物，呈白色或类白色结晶性粉；其用途是在降血压药物，用于顽固性、原发性或肾性高血压。
[0003]目前，有文献及专利报道：以氰乙酸甲酯和硝酸胍为原料，经过环合、氯化、氧化、缩合四步反应得到米诺地尔，总收率小于30％，且此方法使用的原料硝酸胍是火炸药原料，极易爆炸，存在严安全隐患，不易工业化生产，也有文献及专利报道：以2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶为起始原料，先与过氧苯甲酸氧化后，再与哌啶缩合形成米诺地尔，其收率小于90％，纯度也有待提高。

技术实现思路

[0004]针对上述现有技术存在的问题，本专利技术提供一种2,4,6
‑
三取代嘧啶类化合物的制备方法及其应用，制备了高收率和高纯度的2,4,6
‑
三取代嘧啶类化合物米诺地尔，该2,4,6
‑
三取代嘧啶类化合物可用于制备治疗局部脱发的药物。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种2,4,6<br/>‑
三取代嘧啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0006](1)制备中间产物2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物：在冰浴条件下，将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶与3.5％wt稀盐酸搅拌混合至澄清，再升温至10～15℃，通入空气鼓泡并缓慢加入30％wt过氧化氢溶液，进行氧化反应，完全加入后，空气鼓泡反应4～5h，反应结束后，滴加亚硫酸钠溶液淬灭，再置于冰浴条件下，加入2％wt的氢氧化钠溶液中和至pH为7～8，降温至5℃，抽滤，冷纯水洗涤过滤，干燥，得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物；
[0007](2)制备米诺地尔粗品：将上述的2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物和哌啶混合，加入催化剂碱性离子液，搅拌加热至80～90℃，进行氮氧化反应，反应4～6h，降温至5℃，抽滤，得到6
‑
(1
‑
哌啶基)
‑
2,4
‑
嘧啶二胺
‑3‑
氧化物粗品，即米诺地尔粗品；
[0008](3)米诺地尔精制：将上述的米诺地尔粗品，先用丙酮和95％wt乙醇洗涤过滤，再用冷纯水洗涤过滤，干燥，得到6
‑
(1
‑
哌啶基)
‑
2,4
‑
嘧啶二胺
‑3‑
氧化物，即米诺地尔。
[0009]优选地，在步骤(1)中，所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶与3.5％wt稀盐酸的重量比为1:7.5～7.7，3.5％wt稀盐酸的用量过小，不利于2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶的氧化反应，不利于后续氧化反应；3.5％wt稀盐酸的用量过多，造成3.5％wt稀盐酸、氢氧化钠溶液的浪费，增加抽滤时间；另外用质量分数小于3.5％wt的稀盐酸，用量过大，增加抽滤时间；用质量分数小于3.5％wt的稀盐酸，用量需要减少，不利于2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶的氧化反应，若增大该稀盐酸的用量，会造成氢氧化钠溶液的浪费；
[0010]所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶与30％wt过氧化氢溶液的重量比1:1.1～1.4，30％wt过氧化氢溶液的用量过小，会发生2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶不能完全被氧化，其的纯度和收率低；2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶的量过多，造成2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶的浪费。
[0011]优选地，在步骤(1)中，30％wt过氧化氢溶液的缓慢加入速度为5～10g/min。
[0012]优选地，在步骤(2)中，所述哌啶与2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶的摩尔比为1～1.2:1，哌啶的用量过小，会发生2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物反应不完全，目标产物米诺地尔的纯度和收率低；哌啶的量过多，会造成过滤时间长，造成哌啶的浪费。
[0013]优选地，在步骤(2)中，所述碱性离子液为1
‑
丁基
‑3‑
甲基咪唑锚氢氧化物([bmim]OH)或氢氧型N,N,N
′
,N
′‑
四甲基
‑
N
″‑
丁基胍离子液体([BTMG]OH)的一种。
[0014]优选地，在步骤(2)中，所述碱性离子液的用量为2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物的1.5～2％，碱性离子液的用量过小，会造成反应时间长或者反应不完全，影响目标产物米诺地尔的纯度和收率；碱性离子液的用量过多，会造成碱性离子液的浪费。
[0015]优选地，在步骤(3)中，先用丙酮洗涤过滤2～3次后再用95％的乙醇洗涤过滤2～3次。
[0016]其中，每次丙酮的用量为米诺地尔粗品重量的1.5～2倍。
[0017]其中，每次95％的乙醇的用量为米诺地尔粗品重量的1～1.5倍。
[0018]优选地，在步骤(3)中，所述冷纯水洗涤过滤1～2次。
[0019]其中，每次冷纯水的用量为米诺地尔粗品重量的1倍。
[0020]优选地，在步骤(1)和步骤(3)中，所述冷纯水的温度为0～6℃，冷纯水的温度高于这个温度，会造成米诺地尔的收率降低。
[0021]本专利技术提供的一种2,4,6
‑
三取代嘧啶类化合物为6
‑
(1
‑
哌啶基)
‑
2,4
‑
嘧啶二胺
‑3‑
氧化物，该2,4,6
‑
三取代嘧啶类化合物可用于制备治疗局部脱发的药物。
[0022]本专利技术的有益效果：本专利技术制备中间产物是以2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶为原料，使用盐酸酸化为2,4
‑
二氨基
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,4,6
‑
三取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备中间产物2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物：在冰浴条件下，将2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶与3.5％wt稀盐酸搅拌混合至澄清，再升温至10～15℃，通入空气鼓泡并缓慢加入30％wt过氧化氢溶液，进行氧化反应，完全加入后，空气鼓泡反应4～5h，反应结束后，滴加亚硫酸钠溶液淬灭，再置于冰浴条件下，加入2％wt的氢氧化钠溶液中和至pH为7～8，降温至5℃，抽滤，冷纯水洗涤过滤，干燥，得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物；(2)制备米诺地尔粗品：将上述的2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶
‑1‑
氧化物和哌啶混合，加入催化剂碱性离子液，搅拌加热至80～90℃，进行氮氧化反应，反应4～6h，降温至5℃，抽滤，得到6
‑
(1
‑
哌啶基)
‑
2,4
‑
嘧啶二胺
‑3‑
氧化物粗品，即米诺地尔粗品；(3)米诺地尔精制：将上述的米诺地尔粗品，先用丙酮和95％wt乙醇洗涤过滤，再用冷纯水洗涤过滤，干燥，得到6
‑
(1
‑
哌啶基)
‑
2,4
‑
嘧啶二胺
‑3‑
氧化物，即米诺地尔。2.根据权利要求1所述的一种2,4,6
‑
三取代嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶与3.5％wt稀盐酸的重量比为1:7.5～7.7；所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶与30％wt过氧化氢溶液的重量比1:1.1～1.4。3.根据权利要求1或2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓明，张庆明，郝静梅，赵瑜辉，朱靓，
申请(专利权)人：药大制药有限公司，
类型：发明
国别省市：